Varianta genu zpomaluje odstranění trosek v mozku a zvyšuje Alzheimerovo riziko, říkají vědci

Druh mozkové buňky, která hraje zásadní roli při udržování neuronových sítí a opravu zranění leží v jádru slibné nové studie o Alzheimerově chorobě z centra a výzkumného ústavu USF Health Byrd Alzheimerovy a výzkumné ústavy.

Tyto buňky se nazývají Microglia. Abychom pochopili, jak fungují, představte si videohru PAC-Man z 80. let a kultovní postavu pohlcují vše ve své bludišti podobné cestě. V tomto případě však není pohlcen drobné duchové, ale škodlivé proteiny.

„Microglia jsou Imunitní buňky V mozku a jsou to vychytávače, “řekl Gopal Thitakaran, Ph.D., generální ředitel a nadaná předseda Byrd Institute.„ Hrají důležitou roli při odstraňování trosek v mozku. A také mají velmi důležitou roli při Alzheimerově chorobě. “

Microglia se množí podle potřeby-myslím miliony Pac-Men a paní Pac-Men, kteří se potulují nervové dráhy-aby udrželi mozek bez trosek.

„Představte si mozek jako rušné město plné nervové buňky Nebo neurony, které posílají důležité zprávy tam a zpět, “řekl Dr. Theakaran. Tyto drobné buňky, které tvoří asi 10% mozku, jsou neuvěřitelně důležité pro to, aby město běželo hladce a přizpůsobovalo se změně. “

Microglia neustále vysílá pocity nebo projekce, aby sledovaly prostředí mozku, hledaly jakékoli známky potíží, jako je infekce, poškození nebo nežádoucí trosky. Když to najdou, přeměňují se ze svého klidového stavu na aktivní tvar podobný blob a pohlcení v klasickém stylu videoher, škodlivé látky.

U stárnoucích jedinců s nemocným mozkem však mají mikroglie obtížnější udržovat krok s odstraňováním odpadu. Nakonec podlehnou chronické patologii, která proniká mozku, nakonec se stane pomalým a oteklým, naloženým mastnými lipidy a neschopné efektivně odstranit mastné ložiska lipidů.

Faktory, které způsobují ztrátu jejich účinnosti, jsou součástí nové studie Publikováno v Přírodas Dr. Theakaran slouží jako spolupráci spolupráce vyšetřování ve spolupráci s jeho bývalým kolegou Jubao Duanem, Ph.D., na University of Chicago a Endeavor Health Research Institute.

Příspěvek ukazuje, jak změna v konkrétním genu, zvaná PICalm, má hluboký účinek na mikroglia. Tato změna v genu narušuje mikroglie a zvyšuje pravděpodobnost rozvoje Alzheimera, vysvětlila Ari Sudwarts, Ph.D., spolu-první autor na papíře a postdoktorandský výzkumný učenec na Morsani College of Medicine.

„Dospěli jsme k významnému pokroku v porozumění funkcím PICALM-třetího nejvýznamnějšího genu rizika pro Alzheimerovu chorobu z pozdního nástupu,“ řekl Dr. Sudwarts. „Zjistili jsme, že varianta Picalm ovlivnila imunitní buňky mozku, snižovala jejich schopnost čistit zbytky a způsobila nahromadění cholesterolu a lipidů. Porozumění funkcím narušené specifickým rizikovým genem dává nové cíle pro vývoj léčiv pro pacienty pro pacienty.“

Dr. Thinkaran pracuje na tom, aby se dozvěděl více o PICICALM a dalších běžných genetických variantách, které mají také hluboký dopad, což zvyšuje riziko vzniku onemocnění.

„Je to jako genové mutace, které způsobují rakovinu,“ řekl. „Pokud máte takovou mutaci, předáte ji svým dětem. Existují pouze asi tři geny, které mají takovou schopnost Alzheimerovy choroby. Všechny ostatní se nazývají rizikové faktory – nezpůsobují nemoc u všech lidí, ale zvyšují celoživotní riziko.“

Je fascinován výzvou zjistit, jak varianty genu ovlivňují onemocnění, a také to, jak vědci mohou oddělit genetické účinky faktorů životního stylu, o nichž je známo, že ovlivňují Alzheimerovo riziko.

„Riziko jednotlivce za celý život se liší, ať už cvičíte nebo ne, ať už udržujete aktivní životní styl, nebo jste vysoce vzdělaní a mnoho dalších věcí,“ řekl Dr. Theakaran. „Je tedy opravdu obtížné zúžit a studovat genetické dopady.“

V posledních dvou desetiletích se však genetické metody staly pokročilejšími a vynulovaly se na „hotspoty“ v genech, které zvyšují celoživotní riziko. Jedním takovým hotspotem je gen PICALM, který je spojen s rizikem vzniku Alzheimerovy choroby pozdního nástupu.

Hodně výzkumu se zaměřilo na gen PICALM a na PICALM protein, který produkuje, v posledních dvou desetiletích, včetně výzkumu na University of Chicago a Endeavour Health Research Institute od Dr. Duana. Dr. Thinkaran spolupracoval s Dr. Duanem na dalším studiu rizikových faktorů souvisejících s PICALM, těsně poté, co se Dr. Theakaran přestěhoval do USF.

Dohlíželi na studii s duálním laborem a zahrnuli kultivované mozkové buňky odvozené od člověka v Petriho jídelních jídlech. Postupem času jim to umožnilo získat větší porozumění molekulárním změnám v PICALM a výsledné zvýšené riziko vzniku Alzheimerovy choroby. Dozvěděli se, že 30% populace má určitou variantu nebo alelu genu PICALM. Zdá se, že se nazývá „menší alela“ Picalm, chrání lidi před Alzheimerovou chorobou. Chtěli však pochopit důvod – mechanismus – k tomu.

Když zkoumali data v kultivovaných buňkách, zjistili, že odpověď leží v mozku Pac-Men-mikroglie.

„Dr. Duan zjistil, že alela rizika v PICICAL se objevila pouze v Microglii,“ uvedl Dr. Theakaran. „Takže jsme řekli, představíme změnu v mikrogliích a přidáme jak menší alelu, která je chráněna před rizikem, tak hlavní alela, která není.“

V důsledku toho dokázali zjistit, že hlavní alela snižuje hladiny PICALM proteinu v mikroglii. Mající méně PICICAL protein poškozuje organely – funkční struktury v buňce -, které degradují odpadní proteiny zvané lysozomy. Méně účinné organely narušují, jak jsou proteiny a lipidy řízeny v buňce, což nakonec snižuje kapacitu mikroglie na pohlcení proteinového materiálu, jako je amyloid a tau v mozku.

„To vytváří tyto kompaktní struktury nazývané Lipidové kapičky To způsobuje další zmatek v buňce a brání mikroglii v práci, “řekl Dr. Theakaran.

Zpráva o vzletu?

„V mikroglii je identifikována mnoho rizik,“ řekl. „A my dáváme druh plánu pro jedno riziko a jak tento proces má za následek dysregulaci lipidů a jak další akumulace lipidových kapiček skutečně začíná, aby mikroglia byla neúčinná. Znalosti, které jsme získali, přidává ještě jeden kus do hádanky Alzheimera, který dohromady.“