Vědci analyzují mutační prostředí nádorů s vysokým kolorektálním karcinomem TMB

Kolorektální rakovina (CRC), typ rakoviny, která ovlivňuje tlusté střevo a konečník, je jednou z hlavních příčin úmrtí souvisejících s rakovinou po celém světě. Mutační krajina CRC je dobře charakterizována a odhaluje klíčové patogenní genetické abnormality, které řídí karcinogenezi (vývoj rakoviny) a progresi onemocnění. Kromě toho byl navržen postupný model kolorektální karcinogeneze, v němž normální epiteliální buňky přecházejí na adenom (nerakovinný nádor) a poté na karcinom (rakovinný nádor), když postupně získávají genetické mutace.

Mutace v APC, TP53, Krasa Pik3ca Geny byly často hlášeny u pacientů s CRC a bylo prokázáno, že řídí tvorbu nádoru. Frekvence těchto mutací se však liší podle umístění nádoru; APC a TP53 mutace jsou častější u levého rakoviny tlustého střeva, zatímco Kras Mutace jsou častější u pravé rakoviny tlustého střeva. Navíc umístění nádoru také ovlivňuje jeho morfologii, filtraci imunitních buněk, prognózu, metastázaa léčebná odpověď, což naznačuje, že mechanismy, které jsou základem vývoje nádoru, jsou pravděpodobně specifické pro místo.

Nedávno, Braf Mutace se podílejí na vývoji nádorů s nízkou frekvencí APC, TP53, Krasa Pik3ca mutace. Je známo, že tyto nádory se vyvíjejí prostřednictvím alternativních genetických a epigenetických mechanismů, známých také jako „zoubkovaná cesta“. Alternativní model karcinogeneze založený na Braf Byly navrženy mutace, nestabilita mikrosatelitu (MSI) a fenotyp methylatoru CPG ostrova, ačkoli základní mechanismy zůstávají neznámé.

Aby překlenul tuto mezeru, tým vědců vedený Dr. Hideyuki Saya, ředitelem Oncology Innovation Center, Fujita Health University, Japonsko, včetně docentka Tetsuya Takimoto, Dr. Yuko Chikaishi a Dr. Hiroshi Matsuoka, Analyzoval CRC nádory (TMB) (TMB) (TMB) (TMB) (TMB) Braf-Asociované mutace a dešifrovat jejich roli v karcinogenezi nádorů postrádajících hlavní ovladač onkogenů. Poskytnout další vhled do jejich práce, ve studii zveřejněné v Rakovina věda 16. ledna 2025, Dr. I Vysvětluji, „Zjistili jsme, že CRC vznikající v pravém a levém tlustém střevě se liší jak v jejich onkogenních mechanismech, tak v biologických charakteristikách. V důsledku toho by se také měly lišit přístup k léčbě. Analýza genomu pro každý typ rakoviny může vést výběr léčby a pomoci zlepšit výsledky pacientů s CRC.“

Vědci provedli cílenou techniku ​​sekvenování exome–a sekvenování genu použité k analýze proteinových kódujících oblastí genomu pomocí vzorků nádoru získaných od 150 pacientů s CRC. Použili proprietární systém analýzy genomu rakoviny a hodnotili typ a frekvence genových mutací založených na TMB, MSI a nádorovém místě. 14 nádorů bylo klasifikováno jako TMB-vysokou. Zejména 12 ze 14 nádorů bylo umístěno v pravém tlustém střevě a mělo vysoké Braf Frekvence mutace a vysoká MSI. Dále byla vysoká TMB významně spojena s vyšším věkem a stavem MSI.

Kromě toho mutace v převodnících odezvy na poškození DNA, například bankomat a PÓL, a geny o opravě neshod opravy Msh2 a Msh6, byly časté a významně spojeny s vysokou TMB. Analýza mutačního podpisu odhalila, že tyto mutace pravděpodobně předcházejí Braf Mutace spojené s aktivací zoubkované dráhy, což naznačuje jejich potenciální roli v časné karcinogenezi.

Zatímco nádory s vysokým obsahem TMB se nepotyčily APC, TP53nebo Kras mutace, Analýza odhalila mutace v genech pro dráhy související s těmito klíčovými onkogeny, včetně mutací v receptorových tyrosinkinázou (RTK) -RAS cestách, celách, RAS, Gens, Braffosfatidylinositol 3-kináza (Pi3K) Geny cesty, Pten, a geny dráhy zářezu; Tyto mutace pravděpodobně přispívají k přežití a údržbě nádoru.

Celkově tato zjištění naznačují, že nádory CRC s vysokým obsahem TMB pravděpodobně vznikají z heterogenní populace buněk, která skrývá četné genové mutace odlišné od ovladačů onkogenů. Vědci tedy spekulují, že tyto nádory s vysokou TMB se spoléhají na alternativní genové mutace, které mohou dobře reagovat na cílenou léčbu a imunoterapie. Sdílení jeho závěrečných myšlenek, říká Dr. Saya, „V současné době se analýza genomu rakoviny provádí pouze pro podskupinu pacientů s rakovinou. V budoucnu by se však mohlo stát standardním testem pro všechny rakoviny, aby lépe porozuměla jejich genomických charakteristikách a vymyslela vhodné léčebné strategie.“

V současné době tým optimalizuje interní systém analýzy genomu rakoviny, aby jej integroval do diagnostiky CRC a na míru na základě na základě Genetické mutace. Z dlouhodobého hlediska by toto úsilí mohlo připravit cestu k několika pokrokům v přesné onkologii.