Vědci identifikují buněčné hotspoty, které vyvolávají ferroptózu

Vědci ve VIB-KU Leuven Center pro biologii rakoviny odhalili, jak jedinečná interakce mezi dvěma buněčnými kompartmenty, konkrétně endoplazmatickým retikulem (ER) a mitochondrií, může působit jako centrální bod zapalování pro ferroptózu, což je forma buněčné smrti poháněná oxidací lipidů a železa. Ve studii zveřejněné ve Biologie přírodních buněkTým profesorky Patrizia Agostinis zdůrazňuje roli kontaktních stránek ER-Mitochondrie (EMCS) při zahájení kaskády, která vede k smrti rakovinných buněk.

Ferroptóza je typ buněčné smrti, ke které dochází, když se určité tuky (nazývané fosfolipidy nebo PLS) v buněčných membránách poškozují oxidací v důsledku blokády hlavního obranného systému buňky. Toto poškození je známé jako peroxidace lipidů a je to klíčový rys ferroptózy. Jakmile začne peroxidace lipidů, rychle se rozšíří do vnější vrstvy buňky, což poškodí hlavní bariéru a vede k buněčné smrti. Ferroptóza je nedávno objevený způsob, který způsobuje buněčnou smrt, a byla spojena s vývojem a progresí různých onemocnění, jako jsou neurodegenerativní poruchy a rakovina. K dnešnímu dni však zůstává peroxidace v buňce neznámá.

Ve studii vedené profesorkou Patrizia Agostinis z Vib-Ku Leuven Center pro biologii rakoviny bylo živé zobrazení super-rozlišení použito k mapování prostorových událostí vyvolaných ferroptózou na úrovni mezi organizací. Výzkumný tým sledoval přesný okamžik PLoxidy PLoxidy a šířil se v buňce. Zjistili, že první buněčné membrány citlivé na peroxidaci lipidů jsou endoplazmatické retikulum-mitochondriální kontaktní místa (EMCSS). EMCSS se nejen rychle rozšiřuje v reakci na peroxidaci lipidů, ale také hraje klíčovou roli při šíření škodlivých lipidů na mitochondrie. To zase způsobuje zvýšení produkce reaktivních druhů kyslíku (ROS) a fragmentace těchto organel produkujících energii, což zesiluje poškození buněk.

Maria Livia Sassano, první autor studie: „Naše zjištění ukazují, že EMCSS kvůli jejich specifické lipidové krajině působí jako funkční velitelská centra pro zahájení a šíření peroxidace lipidů v buňkách podstupujících ferroptózu. Vzrušující objev, protože nyní chápeme, co iniciuje feroptózu a jak ji můžeme potenciálně kontrolovat.“

Zvyšuje feroptózu k porážce rakovinných buněk

Po objevení role EMCS ve ferroptóze vědci zjistili, že narušení fyzické vazby mezi endoplazmatickým retikulem a mitochondrií významně snížilo akumulaci škodlivých lipidových peroxidů. Tento „nekonečný“ účinek účinně chrání buňky z podstupující ferroptózy. Naopak, posílení a stabilizace spojení ER-Mitochondrie zintenzivňuje peroxidaci PL a zrychluje buněčnou smrt

Na základě těchto zjištění studie ukazuje, že zvýšení EMCS by mohlo být účinnou strategií pro zvýšení zranitelnosti vůči ferroptóze agresivních nádorů, jako je trojitý negativní rakovina prsu (TNBC). Nádory TNBC nereagují na léčbu stejným způsobem a vyvolávají ferroptózu. Ti, kteří přirozeně mají více EMCS, jsou obzvláště zranitelní vůči ferroptóze, zatímco TNBC, ve kterém ER a mitochondrie nejsou v dobrém kontaktu, je obtížnější zabít, ale lze je senzibilizovat nutit tyto organely, aby se dostaly v těsné blízkosti. Vědci, kteří hrají do této výhody, mohou zvýšit náchylnost nádoru k poškození lipidů a účinně převrátit rovnováhu k tomuto typu buněčné smrti.

„Naše zjištění mohou mít relevantní důsledky pro TNBC, rakoviny odolné vůči hormonem, které je mnohem těžší léčit než jiné typy rakoviny prsu, protože status EMCS by mohl sloužit jako a Biomarker zranitelnosti těchto nádorů k léčbě, která vyvolává ferroptózu “ Vysvětluje profesorku Patrizia Agostinis z Vib-Ku Leuven Center for Cancer Biology. „V obecnější poznámce, s těmito novými základními znalostmi, můžeme začít navrhovat strategie, které se konkrétně zaměřují a modulují tyto buněčné hotspoty. Tím doufáme, že posílíme zranitelnost ferroptózy, zejména u nádorů, které jsou odolné vůči současné terapii, zatímco na druhé straně, na druhé straně, snižují peroxidaci lipidů a buněčnou smrt“.