Vědci objevili enzym zodpovědný za chromotripsi u rakoviny

Vědci z Kalifornské univerzity v San Diegu objevili enzym zodpovědný za chromothripsu, proces, při kterém je jeden chromozom rozbit na kousky a přeskupován v míchaném pořadí, což umožňuje rakovinným buňkám rychle se vyvíjet a stát se odolnými vůči léčbě. Od svého objevu před více než deseti lety se chromothripsis ukázala jako hlavní hnací síla progrese rakoviny a odolnosti vůči léčbě, ale vědci se nezjistili, co ji způsobuje. Nyní vědci z UC San Diego vyřešili tuto dlouhodobou záhadu v biologii rakoviny a otevřeli nové možnosti pro léčbu nejagresivnějších druhů rakoviny. Výsledky jsou zveřejněny v Věda.

Chromothripsis je pouze jedním z několika mechanismů, které rakovinné buňky používají k vývoji a odolnosti vůči terapii, ale vyniká svým rozsahem. Namísto postupného hromadění mutací může chromothripse generovat desítky až stovky genomických změn v jediné katastrofické události, což dramaticky urychlí vývoj rakoviny. Je to také pozoruhodně běžné: výzkumníci odhadují, že přibližně jedna ze čtyř lidských rakovin vykazuje známky chromothripse au některých nádorů je tato míra ještě vyšší. Například prakticky všechny osteosarkomy – agresivní kostní rakovina – vykazují chromotripsi a mnoho rakovin mozku také vykazuje neobvykle vysoké hladiny.

Tento objev konečně odhaluje molekulární „jiskru“, která zažehne jednu z nejagresivnějších forem přeskupování genomu u rakoviny. Nalezením toho, co narušuje chromozom na prvním místě, máme nyní nový a použitelný intervenční bod pro zpomalení vývoje rakoviny.“

Don Cleveland, Ph.D., hlavní autor, profesor buněčné a molekulární medicíny, UC San Diego School of Medicine a člen UC San Diego Moores Cancer Center

Chromothripsis nastává poté, co chyby v buněčném dělení způsobí, že se jednotlivé chromozomy zachytí uvnitř drobných, křehkých struktur nazývaných mikrojádra. Jakmile mikronukleus praskne, jeho chromozom je ponechán vystavený a zranitelný vůči nukleázám, enzymům, které jsou schopny rozbít DNA.

Dosud vědci nevěděli, která konkrétní nukleáza spouští chromothripsu, takže je nemožné zaměřit se na tento proces pomocí léčby rakoviny.

K zodpovězení této otázky použili vědci screeningovou techniku ​​založenou na zobrazování, aby pročesali všechny známé a předpokládané lidské nukleázy a sledovali, jak ovlivňují lidské rakovinné buňky v reálném čase. Jejich analýza objevila jeden enzym, nazvaný N4BP2, který je jedinečně schopen vstoupit do mikrojader a rozbít DNA.

Aby vědci dokázali, že N4BP2 skutečně způsobuje chromotripsi, eliminovali enzym v buňkách rakoviny mozku. Zjistili, že eliminace N4BP2 prudce snížila tříštění chromozomů, zatímco vynucení N4BP2 do buněčného jádra způsobilo rozbití neporušených chromozomů, a to i v jinak zdravých buňkách.

„Tyto experimenty nám ukázaly, že N4BP2 není jen v korelaci s chromothripsis. Stačí ji způsobit,“ řekla první autorka Ksenia Krupina, Ph.D., postdoktorandka na UC San Diego. „Toto je první přímé molekulární vysvětlení toho, jak začíná katastrofická fragmentace chromozomů.“

Vědci také analyzovali více než 10 000 lidských rakovinných genomů napříč mnoha typy rakoviny a zjistili, že nádory s vysokou expresí N4BP2 vykazovaly výrazně více chromothripse a strukturálních přestaveb. Tyto rakoviny také vykazovaly zvýšené hladiny extrachromozomálních DNA (ecDNA) – cirkulárních fragmentů DNA, které nesou geny podporující rakovinu a jsou silně spojeny s odolností vůči léčbě a agresivním růstem.

Vzhledem k tomu, že nádory, které obsahují ecDNA, bývají jedny z nejobtížněji léčitelných, ecDNA si v posledních letech získala širokou vědeckou pozornost, včetně toho, že byla jmenována jednou z Cancer Grand Challenge od National Cancer Institute a Cancer Research UK. Nová zjištění UC San Diego odhalují, že ecDNA není izolovaný jev, ale spíše následný důsledek mnohem širšího fenoménu chromothripse. Umístěním N4BP2 na úplný začátek tohoto procesu studie identifikuje nový molekulární vstupní bod pro pochopení – a potenciálně kontrolu – nejchaotičtějších forem nestability genomu u rakoviny.

„Pochopení toho, co spouští chromothripsis, nám dává nový způsob, jak přemýšlet o jejím zastavení,“ řekl Cleveland. „Zacílením na N4BP2 nebo na cesty, které aktivuje, můžeme být schopni omezit genomický chaos, který umožňuje nádorům přizpůsobit se, opakovat se a stát se odolnými vůči lékům.“