Vědci odemknou tajemství toho, jak buňky procházejí tělem

Vědci z dětské výzkumné nemocnice St. Jude a Medical College of Wisconsin vytvořili rámec pro vědu o datech, aby lépe porozuměli tomu, jak buňky cestují tělem. Vědci analyzovali chemokiny a jejich přidružené receptory spojené s G proteinem (GPCR), proteiny, které řídí pohyb buněk. Zjistili, že specifické polohy ve strukturovaných a narušených oblastech obou proteinů určují, jak se chemokiny a GPCR vážou. Vědci použili tyto informace ke změně chemokine-GPCR vazebných preferencí uměle a změně výsledné migrace buněk. Tento typ porozumění může zlepšit léčbu onemocnění, jako je zvýšení toho, jak buněčné terapie cestují do nádorových míst, a zvyšují jasnost zdravých procesů, jako je vývoj srdečních a krevních cév. Zjištění byla dnes zveřejněna v Buňka.

Migrace buněk ovlivňuje mnoho procesů v těle, včetně toho, jak imunitní buňky cestují do místa infekce, jak se mozek vyvíjí a jak se opravte rány. Využívá se také buňkami nemocí, například u metastatického karcinomu. Zatímco je známo, že pohyb buněk je řízen interakcí mezi dvěma proteinovými rodinami, GPCRS a chemokiny, obrovské podobnosti mezi členy každé rodiny představovaly výzvu při porozumění tomu, jak správné páry vytvářejí a kontrolují pohyb příslušných buněk. Vědci vyvinuli přístupy datových věd k identifikaci přesných částí každého proteinu, které řídí jejich molekulární interakce.

Zjistili jsme, že buňky mají elegantní systém, který spojuje strukturu a poruchu k kontrole migrace buněk. S tímto porozuměním můžeme nyní racionálně zavést malé změny ve struktuře chemokinu, aby nakonec změnily migraci buněk požadovaným způsobem. “

M. Madan Babu, PhD, FRS, Senior Co-Coresponding Autor, Senior viceprezident pro datovou vědu a Centrum excelence pro ředitel objevování údajů, Katedra strukturální biologie

Malé, neuspořádané oblasti poskytují pořadí párů chemokinů-gpcr

Vědci odhalili, jak chemokiny a jejich receptory vážou vybrané členy rodiny GPCR pomocí proteinových sekvencí pro dolování dat a strukturální informace. Srovnali všechny GPCR vázající lidské chemokiny a všechny chemokiny, poté porovnávali podobné chemokiny a GPCR od jiných druhů. Také se podívali na každý protein individuálně na úrovni populace a hledali místa, která zůstala stejná napříč skupinami a těmi, které se lišily.

„Prostřednictvím naší analýzy dat jsme zjistili, že informace o tom, jak jsou chemokiny a GPCR vybrané pro sebe navzájem uloženy v malých diskrétních balíčcích vysoce nestrukturovaných, narušených regionů,“ řekl nejprve a souběžný autor Andrew Kleist, PhD, PhD, St. Jude Center of Excelence pro údaje, ministerstvo strukturální biologie. „Směs těchto malých balíčků z chemokinu i receptoru vede k jedinečné interakci, podobně jako klíče pro šifrování dat na webových stránkách, které řídí migraci buněk.“ Kleist zahájil práci jako postgraduální student v laboratoři spolupráce autora Briana Volkmana, PhD, profesora biochemie na Medical College ve Wisconsinu.

Webové stránky udržují prodej v bezpečí u veřejných a soukromých digitálních klíčů. Prodávající a kupující mají každý veřejný klíč a soukromý klíč, což jsou prvořadými čísly. Když jsou soukromé a veřejné klíče znásobeny dohromady, výsledné jedinečné číslo zajišťuje, že pouze dvě strany, které se účastní transakce, si mohou vyměňovat informace a chránit tyto informace před špatnými aktéry. Vědci zjistili, že narušené oblasti v těchto proteinech fungovaly jako soukromé klíče, zatímco strukturované oblasti fungovaly jako veřejné klíče. Interakce chemokinové narušené oblasti se strukturovanou oblastí GPCR ve větším kontextu vysoce strukturovaných částí každého proteinu poskytují buňkám jedinečný chemický identifikátor pro tento páru chemokinu-GPCR, stejně jako ověření dvojice veřejných a soukromých klíčů. Tento jedinečný identifikátor obsahuje informace pro buňky, které mají vhodně reagovat na konkrétní vazbu chemokine-GPCR, migrující směrem k více chemokinu.

„Jakmile jsme pochopili, jak tyto proteiny interagovaly, prokázali jsme, že bychom je mohli racionálně mutovat, aby měli různé vlastnosti,“ řekl Babu. Vědci změnili regiony určující selektivitu zvoleného chemokinu, aby změnili preference vázání receptoru. Spoluautor Lindsay Talbot, MD, St. Jude Department of Surgery, ukázal, že vědci mohou změnit jak T buňkyTyp bílých krvinek, pohyb, odmítnutí signálu, který obvykle zastaví jejich pohyb.

Provádění pohybů dopředu s chemokiny a GPCR

„Nyní, když jsme ukázali důkaz o konceptu, náš přístup povede zkoumání nových léků a zlepšení stávajících buněčných terapií,“ řekl Kleist. „Například může být možné vytvořit molekuly, které lépe vedou imunitní buňky k rakovině nebo pomáhat při náboru více krevních kmenových buněk pro transplantace kostní dřeně. Teoreticky by jakákoli terapie pomocí pohybu buněk mohla těžit z použití těchto principů.“

Aby mohli vědci a kliničtí lékaři otestovat, spolupracovníci zveřejnili svůj rámec pro vědu o datech online. Zdroj je prvním krokem při prosazování manipulace s pohybem buněk z konceptu do reality pro pacienty.

„Když lidé přemýšlejí o těle, myslíme si, že každá buňka zůstává na místě, ale to je zjednodušující pohled,“ řekl Babu. „V závislosti na tkáni se buňky neustále pohybují a naše nové porozumění těmto systémům otevírá nové cesty pro terapeutický vývoj.“

Rámec pro pomoc racionálnímu návrhu chemokinů a receptorů je volně k dispozici na: https://github.com/andrewbkleist/chemokine_gpcr_encoding.

Autoři a financování

Další autoři studie jsou Monica Thomas, Kyler Crawford, Acacia Dishman, Michael Wedemeyer a Francis Peterson, Medical College of Wisconsin; Martyna Szpakowska a Andy Chevigné, Lucemburský institut zdravotnictví; Greg Slodkowicz, MRC Laboratory of Molecular Biology; Daniel McGrail, University of Texas MD Anderson Cancer Center; Stephen Yi, University of Texas v Austinu; Nidhi Sahni, Baylor College of Medicine a Duccio Malinverni a Madison Sluter, St. Jude.

Studie byla podpořena granty od Rady pro lékařský výzkum (MC_U105185859), Národních institutů zdraví (F30CA196040, R37AI058072, F30HL134253, F30CA236182, T32GM080202, R35GM137836 a K99CA240689) Lucemburský institut pro zdraví Nanolux Platform, Lucemburský národní výzkumný fond (Inter/FNRS Inter 20/15084569, Core C23/BM/18068832), FRS-FNRS-Télévie (7,8504,20, 7,4502.21 a 7,8508,22), ST. JUDE GPCR COLARNATIVE (BSF17), the Swiss National Science Foundation (P2ELP3_18910), the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RR160021), the Alfred P. Sloan Scholar Research Fellowship (FG-2018-10723), the Andrew Sabin Family Foundation Fellowship, the Ovarian Cancer Research Alliance (Early Career Award 649968) and ALSAC, the fundraising and awareness Organizace St. Jude.