Vědci odhalí genetické spojení mezi poruchou autistického spektra a myotonickou dystrofií typu 1

Vědci z nemocnice pro nemocné děti (SickKids) a University of Las Vegas Nevada (UNLV) odhalili genetickou souvislost mezi poruchou autistického spektra (ASD) a vzácným genetickým stavem zvaným myotonická dystrofie typu 1 (DM1). Studie, publikovaná dnes v Neuroscience v Nature, naznačuje, že zatímco ASD byla dříve charakterizována ztrátou funkce genu, jiný mechanismus může vést k sociálnímu chování často pozorovanému u jedinců s ASD.

DM1 je zděděná podmínka, která způsobuje progresivní ztrátu a slabost svalů. Zatímco ASD je přítomen přibližně v jednom procentu běžné populace, je u lidí s DM1 14krát častěji.

Studie odhalila, že genetická variace, která způsobuje DM1 – tandemové opakované expanze (TRE) v genu DMPK – ovlivňuje také vývoj mozku. Výzkumný tým zjistil, že účinky TRES narušují kritický proces zvaný genový sestřih, což je nezbytné pro genovou funkci. Narušení způsobuje nerovnováhu proteinu, která může vést k nesprávnému rozdělení více genů zapojených do funkce mozku, a může vysvětlit, proč se u lidí s DM1 vyvíjejí některé sociální a behaviorální výsledky ASD.

Naše zjištění představují nový způsob, jak charakterizovat genetický vývoj autismu. Identifikací molekulární dráhy za tímto spojením můžeme začít zkoumat nové přístupy k diagnóze ASD a vývoj přesných terapií, které tyto proteiny uvolňují zpět do genomu. “

Dr. Ryan Yuen, vedoucí vědec v programu Biology Genetics & Genome Biology, SickKids

Co jsou TRES?

TRE se vyskytují, když se řezy řetězce DNA opakují dvakrát nebo vícekrát a pravděpodobnost, že tyto opakování způsobují chyby ve funkci genů pokaždé.

V roce 2020 Yuen zjistil, že TRE jsou genetickými přispěvateli k autismu, a identifikují více než 2 588 různých míst v genomu, kde TRE byly u lidí s ASD mnohem častější. Podobně mají lidé s DM1 TRE v genu DMPK.

„Variace mi opravdu vynikla, že vidíme ve vzácném neuromuskulárním onemocněním,“ říká Dr. łukasz Sznajder, vedoucí a asistent profesora na UNLV. „Takto jsme začali spojovat tečky. Našli jsme molekulární spojení nebo překrývání, o kterém se domníváme, že je jádrem autistických příznaků u dětí s myotonickou dystrofií.“

Genové sestřih klíčového přispěvatele k rozvoji ASD

Jak se tandemový opakování rozšiřuje v genu DMPK, výzkumný tým, včetně spolupracovníků na University of Florida a Adam Mickiewicz University (Polsko), zjistil, že se změněná RNA váže na protein, který se podílí na regulaci sestřihu genu během vývoje mozku. Tato tzv. „Toxická RNA“ vyčerpává protein a zabraňuje jej vazbě na jiné molekuly RNA v důležitých oblastech genomu, což způsobuje nerovnováhu proteinu, což má za následek nesprávné rozdělení jiných genů.

„Tres jsou jako houba, která absorbuje všechny tyto důležité proteiny z genomu. Bez tohoto proteinu jiné oblasti genomu nefungují správně,“ vysvětluje Yuen.

Laboratoř Yuen Lab a SZNAJDER již zkoumají, zda k tomuto nesprávnému rozdělení dochází v jiných genech spojených s ASD, a jak by jejich zjištění mohly informovat o přesných terapiích, které tyto proteiny uvolňují zpět do genomu.

Některé z těchto prací již probíhají. V roce 2020, Dr. Christopher Pearson, vedoucí vědec v programu Genetics & Genome Biology Program v SickKids, identifikoval molekulu, která může smlouvy o TRES u Huntingtonovy choroby. Zatímco je zapotřebí dalšího výzkumu k identifikaci toho, jak by se to mohlo vztahovat na jiné podmínky, tým zůstává optimistický, jejich zjištění by mohla informovat budoucí výzkum a péči o DM1, ASD a další podmínky.

Tato studie byla financována nadací Azrieli Foundation, National Institutes of Health (NIH), Myotonic Dystrophy Foundation, Muscular Dystrofie Association, UNVL STARTUP Fund, University of Florida Centre for Autism a Neurodevelopment, Národní vědecké centrum, Institut pro výzkum v mozku, mozkové Kanada, mozková Kanada, Institut pro ústav o zdraví, Healtaglian Institute of Health Institute, Health Institute, Centrum pro ústav o zdraví, Healtaglian Center, Centrum pro zdraví, The Cantaglian Center, Centrum pro zdraví na univerzitě, University of Totonto Mrclian Center. (CIHR), Petroff Family Foundation, Tribute Communities, Marigold Foundation a Sickkids Foundation.