Vědci využívají konstrukci proteinů poháněného AI pro zlepšení imunoterapií na bázi T-buněk

Papír Publikováno v Buňka Zdůrazňuje, jak vědci využívají konstrukci výpočetního proteinu na bázi AI, aby vytvořili nový syntetický ligand, který aktivuje signální dráhu Notch, klíčový ovladač ve vývoji a funkci T-buněk.

Tyto takzvané rozpustné agonisté Notch mohou být široce použity pro optimalizaci klinické produkce T-buněk a pokročilé imunoterapie.

Signalizace Notch je ústřední pro mnoho procesů buněčné diferenciace a je nezbytná pro transformaci lidských imunitních buněk na T-buňky, které cílí na viry a nádory. Aktivace signalizace Notch v laboratoři však představovala výzvu.

Abychom to vyřešili, vědci v laboratoři George Daleyho, děkana Harvardské lékařské fakulty a spoluzakladatel programu Stem Cell a Regenerative Biology Program v Bostonské dětské nemocnici a jejich spolupracovníci pracovali, aby vytvořili rozpustný agonista zářezu na podporu T-buněk v kultuře kapalinové suspenze než na plochým „2D“ povrchu.

Tým využil nedávného vývoje v designu výpočetního proteinu pomocí nástroje pro návrh proteinu Rosetta, vyvinutý v Laboratoři Davida Bakera, který částečně získal Nobelovu cenu 2024 v chemii za tuto technologii, která umožňuje návrh proteinů od nuly.

Bostonský dětský výzkumný kolega Rubul Mout, dříve postdoktorand v Baker Lab, a kolegové v laboratoři Daley promítali panel multivalentních zářezových ligandů s různými geometriemi a prezentací ligandu a testovali jejich kapacitu pro aktivaci receptoru.

Zjistili, že trans-vazebné konfigurace nejlépe podporovaly tvorbu synapse notch, přičemž shlukování receptoru na křižovatce buněčných buněk poskytovalo „signalizační rozbočovač“ pro amplifikovanou aktivaci zářezu.

„Protein řízený AI design je obecně umožňující platformovou technologii, kterou jsme využili k vývoji syntetické molekuly, která usnadňuje výrobu T-buněk pro klinické použití a zvyšuje imunitní odpovědi, když jsou dodány in vivo, “říká Daley.

„Jsme nadšeni, že tento přístup může zacílit na T-buňky k nádorům a zároveň stimulovat jejich cytotoxické funkce.“

„Být schopen aktivovat signalizaci zářezu otevírá spoustu příležitostí v imunoterapii, vývoji vakcíny a regeneraci imunitních buněk,“ říká Rubul Mout, hlavní vědec pro tento výzkum.

„Ale to, co mě nejvíce vzrušuje, je to, že tuto technologii používám k vytvoření různých molekul syntetických proteinů, které překlenují T-buňky a rakovinné buňky při zvyšování zabíjení T-buněk a neutralizace imunosupresivního mikroprostředí nádoru. Mým cílem je udělat lepší imunoterapie. “