Vědci zjistili, že leukemické buňky se vyhýbají léčbě tím, že přetvářejí své mitochondrie

Výzkumníci z Rutgers Health a dalších institucí zjistili, proč silný lék na leukémii nakonec u většiny pacientů selže – a našli potenciální způsob, jak tento odpor překonat.

Členové týmu identifikovali protein, který umožňuje rakovinné buňky přetvářejí své mitochondrie produkující energii způsobem, který je chrání před venetoclaxem (značka Venclexta), standardní léčba pro akutní myeloidní leukémii, která po delším používání často ztrácí účinnost.

Blokování tohoto proteinu experimentálními sloučeninami u myší s lidskou akutní myeloidní leukémií obnovilo účinnost léku a prodloužilo přežití.

The zjištěnízveřejněno v věda pokroky, odhalují neočekávaný mechanismus lékové rezistence a navrhují nový přístup k jedné z nejsmrtelnějších rakovin krve u dospělých.

„Zjistili jsme, že mitochondrie mění svůj tvar, aby zabránily apoptóze, typu buněčné sebevraždy vyvolané těmito léky,“ řekla hlavní autorka studie Christina Glytsou, odborná asistentka na Rutgers‘ Ernest Mario School of Pharmacy a Robert Wood Johnson Medical School a členka Centra excelence pro výzkum dětské hematologie a onkologie Rutgers Cancer Institute (NJPHORCE).

Ačkoli venetoklax u mnoha navozuje remisi akutní myeloidní leukémie pacientů spuštěním rakoviny buněčná smrtrezistence se vyvíjí téměř ve všech případech. Pětiletá míra přežití zůstává na 30 % a nemoc každoročně zabije asi 11 000 Američanů.

Použití elektronová mikroskopie a genetické screeningy, členové Glytsouova týmu objevili, že leukemické buňky odolné vůči léčbě produkují vysoké hladiny proteinu zvaného OPA1, který řídí vnitřní strukturu mitochondrií. Buňky s těmito zvýšenými hladinami OPA1 vyvíjejí těsnější a četnější záhyby ve svých mitochondriálních membránách – přihrádkách nazývaných cristae – které zachycují cytochrom c, molekulu, která při uvolnění normálně spouští buněčnou smrt.

Vědci nález potvrdili zkoumáním buněk pacientů s leukémií. Ti, kteří po léčbě recidivovali, vykazovali ostře užší kristy než nově diagnostikovaní pacienti, s nejvýraznějšími změnami u pacientů, kteří byli léčeni venetoklaxem.

K testování, zda obnovují účinnost léku blokováním této strukturální změny, použili členové týmu dva experimentální inhibitory OPA1. U myší s transplantovanými lidskými leukemickými buňkami kombinace inhibitorů OPA1 s venetoklaxem alespoň zdvojnásobila dobu přežití ve srovnání se samotným venetoklaxem.

Tato kombinace fungovala napříč různými podtypy leukémie, včetně buněk s mutacemi v genu p53, které jsou silně spojeny s rezistencí na léčbu a špatnými výsledky.

Zdá se, že inhibitory OPA1 také působí prostřednictvím dalších mechanismů mimo obnovení cest buněčné smrti. Experimenty odhalily, že buňky postrádající OPA1 se stávají silně závislými na živině glutaminu a zranitelné vůči ferroptóze, odlišné formě buněčné smrti způsobené poškozením železem a lipidy.

Testy na myších ukázaly, že sloučeniny nepoškodily normální produkci krevních buněk, což je kritické bezpečnostní kritérium pro jakoukoli potenciální léčbu leukémie u lidí.

Výzkum je v raných fázích. Inhibitory OPA1, vyvinuté spolupracovníky na univerzitě v Padově v Itálii, jsou hlavní sloučeniny, které vyžadují další zdokonalení, než bude možné začít s testováním na lidech.

„Ještě je čas projít,“ řekl Glytsou a dodal, že může být zapotřebí třetí generace sloučenin, aby se zlepšila rozpustnost léků a další vlastnosti.

Přesto tato práce nabízí slibný směr pro léčbu rezistentních leukémie a potenciálně další rakoviny, řekl Glytsou, který je také členem výzkumných programů pro farmakologii rakoviny a metabolismus rakoviny a imunologii.

OPA1 je nadměrně exprimován u různých typů rakoviny a je spojen se špatnou prognózou a rezistencí na terapii u rakoviny prsu, rakoviny plic a dalších malignit.