Výzkum BRCA2 odhaluje nový mechanismus za chemorezistencí

Jednou z největších výzev v léčbě rakoviny je chemorezistence: Nádory, které zpočátku dobře reagují na chemoterapii, se časem stávají rezistentními. Když k tomu dojde, možnosti léčby jsou často omezené.

Výzkumný tým vedený Arnabem Rayem Chaudhurim z Ústavu molekulární genetiky Erasmus MC Cancer Institute nyní odhalil mechanismus, kterým si nádory s deficitem BRCA2 vyvinou tuto rezistenci. Zdá se, že proteiny BRCA2 a FIGNL1 mají jinou funkci, než se dříve předpokládalo.

„Tato zjištění mění paradigma myšlení,“ říká Ray Chaudhuri. Tým také identifikoval způsoby, jak zvrátit odpor nebo mu zabránit.

Papír je zveřejněno v deníku Věda.

Chemorezistence

BRCA2 je protein, který hraje klíčovou roli při opravě toxických dvouřetězcových zlomů v DNA prostřednictvím procesu zvaného homologní rekombinace (HR). U lidí s mutací BRCA2 tento mechanismus nefunguje správně, což má za následek neopravené zlomy a tím poškození DNA. Důsledkem je výrazně zvýšené riziko prsních, vaječníkových, popř rakovina prostaty.

K léčbě BRCA2-mutovaných nádorů se běžně používají cílené chemoterapie, jako jsou inhibitory PARP. Tento typ chemoterapie blokuje další mechanismus opravy DNA: opravu jednoho řetězce. Protože rakovinné buňky postrádající BRCA2 nemohou opravit zlomy DNA prostřednictvím HR, spoléhají na tuto alternativní cestu, aby přežily. Když je tato cesta zablokována, rakovinné buňky umírají.

Nádory s mutací BRCA2 však mohou tuto strategii obejít. Často, po několika měsících až letech, nádory přestanou reagovat na chemoterapii. Výzkum ukázal, že BRCA2-deficit rakovinné buňky někdy se podaří obnovit HR mechanismus. To jim umožňuje opravit DNA a přežít. Až dosud bylo záhadou, jak je to možné.

Nečekaný objev

Ray Chaudhuri a jeho tým zjistili, že odstranění proteinu FIGNL1 v buňkách bez BRCA2 obnovuje mechanismus HR.

„Výsledek byl zcela nepředvídatelný,“ vysvětlují Ray Chaudhuri a Kuthethur. „Trvalo nám docela dlouho, než jsme plně pochopili a přijali to, co se stalo. To se nakonec vyvinulo v multidisciplinární a multiinstitucionální úsilí, které zahrnuje významnou spolupráci s laboratořemi prof. Petra Čejky (IRB, Bellinzona, Švýcarsko, institut přidružený k USI), Dr. Shyama Sharana (NIH, USA) a Mohana Prof.

Další vyšetřování odhalilo, co se dělo: FIGNL1 aktivně odstraňuje protein RAD51 z poškozené DNA. Bez RAD51 nemůže nastat HR. Ale když je FIGNL1 deaktivován, RAD51 zůstává na svém místě. To umožňuje buňce provádět HR i bez BRCA2.

BRCA2 jako regulátor

Zjištění vrhají nové světlo na to, jak role BRCA2 zapadá do procesu HR. Ray Chaudhuri vysvětluje: „Už téměř 25 let lidé věřili, že BRCA2 je nejdůležitějším faktorem pro načítání RAD51 do poškozené DNA, ale zdá se, že to nemusí být celý příběh.“

Funkce BRCA2 se ukazuje být jemnější. Ve zdravých buňkách BRCA2 a FIGNL1 spolupracují na udržení rovnováhy. BRCA2 pomáhá RAD51 vázat se na DNA, zatímco FIGNL1 jej odstraňuje. Společně doladí množství RAD51 potřebné k opravě poškození DNA.

Záložní systém

Bez regulace pomocí BRCA2 a FIGNL1 potřebuje RAD51 k provádění HR pomoc jiného proteinového komplexu: MMS22L-TONSL. Tým zjistil, že tento komplex funguje jako záložní systém. V nepřítomnosti BRCA2 a FIGNL1 přebírá jejich roli a zajišťuje dostatek RAD51 v DNA.

Tento konečný objev má hlavní důsledky pro léčbu BRCA2-mutovaných nádorů. Nádory, které se stanou odolnými vůči chemoterapii, využívají k přežití cestu MMS22L-TONSL.

„Pokud ale zablokujeme MMS22L-TONSL, celý mechanismus se zhroutí,“ vysvětluje Ray Chaudhuri.

Zacílením na toto proteinový komplexnádory by se mohly znovu stát citlivými na chemoterapii. To otevírá nové dveře pro cílenou léčbu pacientů s rezistentními nádory BRCA2.

Poskytuje Ústav pro výzkum v biomedicíně