Výzkum odhaluje, proč IBD způsobuje krevní sraženiny – a jak jim zabránit

Zánětlivé onemocnění střev, ve kterém imunitní systém útočí na střeva, je bolestivým chronickým stavem, který postihuje tři miliony Američanů. Sazby IBD rostou a v současné době neexistuje žádný lék. IBD může být také smrtící: až 8% lidí s nemocí se vyvíjí krevní sraženiny, což může vést k infarktu a mrtvici.

Nový výzkum odhalil, proč krevní srážení poruch v IBD a identifikoval léky, které normalizují srážení krve lidské buňky a zvířecí modely IBD.

„Myslíme si, že můžeme tyto zjištění využít ke snížení zánětu a riziku Krevní sraženiny“říká Aaron Petrey, Ph.D., docent mikrobiologie a imunologie na University of Utah Health, docent ředitel programu Molekulární medicíny U a vedoucí autor na novinách.„ To by mohlo být záchranu. “

Výsledky jsou Publikováno v Krev.

Srážení s brzdami

Většina výzkumů IBD se zaměřila na imunitní buňky. Ale krevní buňky volal destičky jsou dalším klíčovým přispěvatelem k příznakům IBD. U zdravých lidí se destičky shlukují společně do sraženin v reakci na zranění, aby zastavily krvácení, a netvoří jinak sraženiny. Ale u pacientů s IBD jsou krevní destičky na spuštění vlasů, připravené k vytvoření sraženin při nejmenší provokaci.

Překvapivě se krevní destičky od pacientů s IBD nesrážely přes normální cesty, které vyvolávají srážení, říká Rebecca Mellema, Ph.D., postdoktorandská vědce v patologii a prvním autorem na článku. „Je to zcela nezávislé na tom, co bychom očekávali.“

„Existuje vrozený mechanismus krevních cév, který řekne krevních destiček, aby zůstali v klidu a ještě netvořili sraženinu,“ vysvětluje Petrey. „Jakmile dojde ke zranění nebo zánětu, může se tento signál přepnout a říct jim, aby vytvořili sraženinu. To je proces, který je u pacientů s IBD rozbitý.“

Zdá se, že destičky IBD se častěji srážejí, protože nemají dostatek klíčového proteinu zvaného Layilin, zjistili vědci. U zdravých lidí působí lajilin jako molekulární brzda pro srážení: snímá rozdíl mezi zdravými a zraněnými krevními cévami a zabraňuje srážení destiček tak dlouho, pokud Krevní cévy jsou neporušené.

Když však vědci smazali layilinový gen u myší, brzdy se uvolnily. Bez Layilinu byly destičky extra lepkavé a vytvářely sraženiny, když by neměly.

Vědci také zjistili, že krevní destičky od pacientů s IBD měly pouze asi 60% layilinového proteinu, který by měli, a neustále je nechávají na pokraji srážení.

Slibný cíl léku

Layilin zabraňuje nežádoucímu srážení tím, že zvažuje aktivitu molekuly vyvolávající sraženinu nazývanou Rac1. U myší bez genu lajilinu – a u lidí s IBD – je Rac1 vždy trochu příliš aktivní, což znamená, že destičky jsou příliš náchylné k vytváření sraženin.

Ale jsou tu dobrá zpráva. Léky, které brání aktivitě RAC1, jsou již v Klinické studie Pro jiné podmínky a výsledky vědců naznačují, že tyto inhibitory RAC1 by mohly být pro IBD silnou terapeutií.

Jeden inhibitor RAC1 snížil nadměrné srážení v lidských destičkách v misce. Inhibitor také snížil hladinu poškození tkáně ve střevě u myšího modelu IBD.

Promizovaně lék Snížené srážení destiček od pacientů s IBD ještě silněji než to ovlivnilo zdravé buňky.

„Ukázali jsme hyperaktivační cestu v klidových destičkách pacientů s IBD, ale jsou také neuvěřitelně citlivé na léčbu, více než ty od zdravého člověka,“ říká Mellema.

Normalizace aktivity RAC1 může nejen snížit riziko infarkt A mrtvice-může to také pomoci zmírnit každodenní příznaky IBD, říkají vědci. Nadměrné srážení může blokovat tok krve Ve střevech a zhoršit zánět, což znamená, že zabránění srážení by mohlo snížit zánět.

Na rozdíl od zavedených anti-uclovacích léků vědci tvrdí, že inhibitory RAC1 by neměly vést ke zvýšenému riziku nebezpečného krvácení, což je pro pacienty IBD vážným problémem s chronickým zánětem. Blokování RAC1 nebude narušit jiné nezávislé dráhy, které mohou spustit srážení destiček, takže buňky by měly být stále schopny vytvořit potřebné sraženiny v reakci na poranění.

„Zaměřujeme se na cestu, která není u zdravých lidí předem aktivována,“ říká Petrey. „Můžeme tedy řešit tento krok cesty, a pokud dojde k významnému zranění, destičky mohou tuto inhibici překonat.“

Jiné skupiny se zabývaly potenciálem inhibitorů RAC1, aby se snížily zánět v IBD. Nová práce zdůrazňuje potenciál těchto léků řešit více příznaků.

„Věnovat větší pozornost tomu, co můžeme udělat pro řešení těchto rizik srážení krve, by mohlo výrazně zlepšit životy pacientů,“ říká Petrey.