Výzkumníci odhalují a inhibují klíčovou dráhu buněčné smrti u závažných kožních nežádoucích reakcí

Kolaborativní výzkumná skupina vedená Harunou Kimurou (postgraduální studentkou), Dr. Akito Hasegawou (asistentem profesora) a Prof. Riichiro Abe z Dermatologického oddělení, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, spolu s Prof. Takemasou Ozawa z Katedry chemie, School of Science, The University of The University of Dr. z Dermatologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Yamanashi vyvinul nového terapeutického kandidáta, který může zlepšit prognózu závažných kožních nežádoucích reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN).

SJS/TEN jsou závažná onemocnění s vysokou úmrtností přibližně 30 %. Výzkumná skupina již dříve odhalila, že typ programované buněčné smrti známý jako nekroptóza, zprostředkovaný prostřednictvím formylpeptidového receptoru 1 (FPR1), se vyskytuje na kůži s lézemi u pacientů se SJS/TEN. V této studii tým vyvinul inhibitor, který potlačuje nekroptózu, což prokazuje, že účinně snižuje buněčnou smrt v modelových buňkách SJS/TEN a zabraňuje vzniku onemocnění u modelových myší. Výsledky této studie byly zveřejněny v Příroda komunikace dne 30. září 2025.

SJS/TEN jsou spouštěny podáním léku a jsou charakterizovány erozí kůže a sliznic. Podle japonských klinických doporučení jsou léčbou první volby systémové kortikosteroidy, v refrakterních případech se používá intravenózní imunoglobulin nebo terapie výměnou plazmy. Přibližně 30 % pacientů však stále trpí fatálními následky, což zdůrazňuje naléhavou potřebu nových a účinnějších terapeutických možností.

Výzkumná skupina dříve zjistila, že nekroptóza se vyskytuje v keratinocytech v lézích SJS/TEN a že tento proces je indukován stimulací FPR1, receptoru exprimovaného na epidermálních buňkách. Proto v této studii tým vyvinul screeningový systém pro identifikaci sloučenin se silnou inhibiční aktivitou FPR1 a použil SJS/TEN modelové buňky k prokázání potenciálu účinnost Inhibitory FPR1 jako nová terapeutická činidla.

Tým provedl screening na silné inhibitory FPR1 pomocí knihovny sloučenin iniciativy Drug Discovery Initiative, The University of Tokyo. FPR1 patří do rodiny receptorů známé jako G protein-coupled receptors (GPCR), které fungují prostřednictvím signálních drah zprostředkovaných jak G proteiny, tak β-arestiny. Skupina prof. Ozawy již dříve vyvinula testy G-proteinu a β-arestinu schopné nezávisle detekovat každou signální dráhu. Pomocí těchto testů výzkumníci provedli screening knihovny sloučenin Tokyo University a vybrali dvě kandidátní sloučeniny vykazující vysokou inhibiční aktivitu FPR1. Kromě toho bylo jako referenční kandidáti zahrnuto pět dalších sloučenin, o kterých bylo dříve uvedeno, že inhibují FPR1.