Výzkumníci odhalují, jak gen ovlivňuje velikost buněk napříč různými typy buněk

Co udržuje naše buňky ve správné velikosti? Vědci si nad touto základní otázkou dlouho lámali hlavu, protože příliš velké nebo příliš malé buňky jsou spojeny s mnoha nemocemi. Až dosud byl genetický základ velikosti buněk z velké části záhadou. Nový výzkum poprvé identifikoval gen v nekódujícím genomu, který může přímo řídit velikost buněk.

Ve studii publikované v Příroda komunikacetým z The Hospital for Sick Children (SickKids) zjistil, že gen tzv CISTR-ACT působí jako regulátor buněčného růstu. Na rozdíl od genů, které kódují proteiny, CISTR-ACT je dlouhá nekódující RNA (nebo lncRNA) a je součástí nekódujícího genomu, do značné míry neprozkoumané části, která tvoří 98 procent naší DNA. Tento výzkum pomáhá ukázat, že nekódující genom, často zavrhovaný jako „nevyžádaná DNA“, hraje důležitou roli ve fungování buněk.

„Naše studie ukazuje, že dlouhé nekódující RNA a nekódující oblasti genomu mohou řídit důležité biologické procesy, včetně regulace velikosti buněk. Pečlivým zkoumáním široké škály buněčných typů a fenotypů jsme identifikovali první kauzální dlouhou nekódující RNA, která přímo ovlivňuje velikost buněk,“ říká Dr. Nekódující mechanismy onemocnění.

CISTR-ACT byl dříve spojován Maassem s Mendelovou chorobou a malformací chrupavky, ale jeho zapojení do velikosti buněk a jak reguluje geny, nebylo známo. Pomocí interdisciplinárního přístupu, včetně úpravy genů CRISPR/Cas9 a Cas13 a výpočetní biologie, tým prozkoumal jeho molekulární mechanismus a ukázal, že CISTR-ACT má funkční role na úrovni DNA i RNA. Ovlivňuje další geny zapojené do buněčného růstu, struktury a buněčné adheze, což je proces, při kterém buňky interagují a připojují se k sousedním buňkám.

Když CISTR-ACT byl snížen nebo odstraněn v preklinických modelech, výzkumníci pozorovali větší červené krvinky a změny ve struktuře mozku, podobné účinkům pozorovaným u lidských buněk. Přidávání dalších CISTR-ACT zmenšil buňky, což potvrdilo jeho roli v regulaci velikosti buněk.

Vědci zejména prokázali, že plní funkci tím, že vede protein zvaný FOSL2, aby se vázal na jiné geny a reguloval je., což je zvláště důležité při vývoji mozku a kostní dřeně.

„CISTR-ACT a FOSL2 řídí velikost buňky podobně jako magnet. Když je „magnet“ odstraněn, buňky rostou, a když magnet vložíte dovnitř, buňky se zmenšují. Překvapivé bylo, že jsme to mohli udělat napříč různými typy buněk a druhy, což ukazuje, že v lidských buňkách i v našich preklinických modelech existuje konzervovaná funkce,“ říká Dr. Katerina Kiriakopulos, hlavní autorka článku a bývalá doktorandka v Maass Lab u SickKids a nyní postdoktorandka na Institutu Friedricha Mieschera pro biomedicínský výzkum ve Švýcarsku.

Tým poznamenává, že k lepšímu pochopení toho, jak přesně, je zapotřebí další výzkum CISTR-ACT vede FOSL2 k řízení genové regulace a zda jiné nekódující RNA hrají podobnou roli v různých typech buněk a onemocněních.

Vědět CISTR-ACT funguje na úrovni DNA i RNA nám říká, že existuje několik cest pro řízení velikosti buněk. To otevírá nové směry pro potenciální převedení těchto zjištění do přesných terapií stavů, jako je rakovina a anémie, kde je velikost buněk kritickým faktorem.“

Dr. Philipp Maass, hlavní vědec, genetika a biologie genomu, Nemocnice pro nemocné děti

Tento výzkum byl umožněn díky spolupráci s dalšími týmy SickKids, včetně odborníků na výzkum mozku a zobrazování. Studie je součástí probíhajícího úsilí v Maass Lab prozkoumat funkční oblasti nekódujícího genomu, které mohou ovlivnit vývoj a mechanismy onemocnění, jako je regulace krevního tlaku a hypertenze.