Vzácné varianty genu ABCA7 spojené s rizikem Alzheimera

Nová studie neurovědců MIT odhaluje, jak vzácné varianty genu zvané ABCA7 mohou přispět k rozvoji Alzheimerovy choroby u některých lidí, kteří jej nesou.

Dysfunkční verze genu ABCA7, které se nacházejí ve velmi malé části populace, silně přispívají k Alzheimerově riziku. V nové studii vědci zjistili, že tyto mutace mohou narušit metabolismus lipidů, které hrají důležitou roli v buněčných membránách.

Toto narušení činí neurony hyperexcitativní a vede je do stresovaného stavu, který může poškodit DNA a další buněčné složky. Vědci zjistili, že tyto účinky by mohly být zvráceny léčbou neuronů cholinem, což je důležitý prekurzor stavebního bloku potřebného k výrobě buněčných membrán.

Zjistili jsme docela nápadně, že když jsme tyto buňky ošetřili cholinem, bylo mnoho transkripčních defektů zvráceno. Zjistili jsme také, že fenotyp hyperexcitability a zvýšené amyloidní beta beta peptidy, které jsme pozorovali u neuronů, které ztratily ABCA7 po léčbě. “

Djuna von Maydell, postgraduální student MIT a vedoucí autor studie

Li-Huei Tsai, ředitel MIT’s Picower Institute pro učení a paměť a profesor Picower na MIT Department of Brain and Cognitive Sciences, je hlavním autorem příspěvku, který se dnes objevuje v Příroda.

Membránová dysfunkce

Genomické studie pacientů s Alzheimerovou chorobou zjistily, že lidé, kteří nesou varianty ABCA7, kteří vytvářejí snížené hladiny funkčního proteinu ABCA7, mají asi dvojnásobné pravděpodobnosti rozvoje Alzheimerovy jako lidí, kteří tyto varianty nemají.

ABCA7 kóduje protein, který transportuje lipidy přes buněčné membrány. Metabolismus lipidů je také primárním cílem běžnějšího rizikového faktoru Alzheimera známého jako ApoE4. V předchozí práci Tsaiova laboratoř ukázala, že ApoE4, který se nachází u přibližně poloviny všech pacientů s Alzheimerem, narušuje schopnost mozkových buněk metabolizovat lipidy a reagovat na stres.

Aby se prozkoumaly, jak mohou varianty ABCA7 přispět k riziku Alzheimera, vědci získali vzorky tkáně z náboženského řádu studie/paměti a stárnutí projektu (ROSMAP), podélnou studii, která sledovala paměť, motor, a jiné věkové změny od roku 1994. Asi 1 200 vzorků v datovém souboru, které měly dostupné genetické informace. ABCA7.

Vědci provedli sekvenování neuronů z těchto nosičů ABCA7 s jednobuněčným RNA, což jim umožnilo určit, které další geny jsou ovlivněny, když ABCA7 chybí. Zjistili, že nejvýznamnější postižené geny spadaly do tří shluků souvisejících s metabolismem lipidů, poškozením DNA a oxidační fosforylací (metabolický proces, který buňky používají k zachycení energie jako ATP).

Aby prozkoumali, jak by tyto změny mohly ovlivnit funkci neuronů, vědci zavedli varianty ABCA7 do neuronů odvozených z indukované pluripotentní kmenové buňky.

Tyto buňky vykazovaly mnoho stejných změn genové exprese jako buňky ze vzorků pacienta, zejména mezi geny spojenými s oxidační fosforylací. Další experimenty ukázaly, že „bezpečnostní ventil“, který normálně umožňuje mitochondrií, omezují přebytek přebytku elektrického náboje, byl méně aktivní. To může vést k oxidačnímu stresu, což je stav, ke kterému dochází, když se v tkáních hromadí příliš mnoho volných radikálů poškozujících buňky.

Pomocí těchto inženýrských buněk vědci také analyzovali účinky variant ABCA7 na metabolismus lipidů. Buňky s varianty změnily metabolismus molekuly zvané fosfatidylcholin, což by mohlo vést k tuhosti membrány a mohou vysvětlit, proč mitochondriální membrány buněk nebyly schopny normálně fungovat.

Podpora cholinu

Tato zjištění zvýšila možnost, že by zasahování do metabolismu fosfatidylcholinu mohlo zvrátit některé buněčné účinky ztráty ABCA7. Pro testování této myšlenky vědci léčili neurony mutacemi ABCA7 s molekulou zvanou CDP-cholin, prekurzor fosfatidylcholinu.

Když tyto buňky začaly produkovat nový fosfatidylcholin (nasycené i nenasycené formy), jejich mitochondriální membránové potenciály se také vrátily k normálu a jejich hladiny oxidačního stresu klesly.

Vědci poté použili indukované pluripotentní kmenové buňky k generování 3D tkáňových organoidů vyrobených z neuronů s variantou ABCA7. Tyto organoidy se vyvinuly vyšší hladiny amyloidních beta proteinů, které tvoří plaky pozorované v mozcích pacientů s Alzheimerem. Tyto hladiny se však vrátily do normálu, když byly organoidy ošetřeny CDP-cholinem. Léčba také snížila hyperexcitabilitu neuronů.

V článku 2021 laboratoř Tsai zjistila, že léčba CDP-cholinu by také mohla zvrátit mnoho účinků jiné alzheimerovy varianty genové varianta, ApoE4, u myší. Nyní spolupracuje s vědci na University of Texas a MD Anderson Cancer Center na klinické studii zkoumající, jak doplňky cholinu ovlivňují lidi, kteří nesou gen APOE4.

Cholin se přirozeně vyskytuje v potravinách, jako jsou vejce, maso, ryby a některé fazole a ořechy. Zvyšování příjmu cholinu s doplňky může nabídnout mnoho lidí způsob, jak snížit riziko Alzheimerovy choroby, říká Tsai.

„Od ztráty funkce ABCA7 po ABCA7 moje laboratoř ukazuje, že narušení homeostázy lipidů vede k rozvoji Alzheimerovy patologie a že obnovení homeostázy lipidů, jako je doplněním cholinu, může zlepšit tyto patologické fenotypy,“ říká.

Kromě vzácných variant ABCA7, které vědci studovali v tomto článku, existuje také běžnější varianta, která se nachází při frekvenci asi 18 procent v populaci. Tato varianta byla považována za neškodnou, ale tým MIT ukázal, že buňky s touto variantou vykazovaly mnoho stejných změn genu v metabolismu lipidů, které našli v buňkách se vzácnými varianty ABCA7.

„V tomto směru je třeba vykonat více práce, ale to naznačuje, že dysfunkce ABCA7 může hrát důležitou roli v mnohem větší části populace než jen lidé, kteří nesou vzácné varianty,“ říká Von Maydell.

Výzkum byl zčásti financován z Fondu Cure Alzheimerova fondu, Freedom Together Foundation, Carol and Gene Ludwig Family Foundation, James D. Cook a National Institutes of Health.