Receptory související s estrogenem by mohly být klíčem k léčbě metabolických a svalových poruch

Nová studie Salk Institute naznačuje, že receptory související s estrogenem by mohly být klíčem k opravě metabolismu energie a únavy svalů.

Přes tělu, malé struktury ve tvaru fazole zvané mitochondrie proměňují jídlo, které jíme, na použitelnou energii. Tento metabolismus na buněčné úrovni je obzvláště důležitý svalové buňkykteré vyžadují hodně paliva k napájení našeho pohybu. 1 z 5 000 lidí se však narodí s dysfunkční mitochondrií a mnoho dalších se vyvíjí Metabolická dysfunkce Později v životě ve spojení se stárnutím nebo onemocněním, jako je rakovina, roztroušená skleróza (MS), srdeční choroby a demence.

Mitochondriální dysfunkce je obtížné léčit, ale nedávná zjištění z Salk Institute ukazují, že skupina proteinů zvaných estrogen související receptory by mohla být novým a účinným terapeutickým cílem. Vědci zjistili, že receptory související s estrogenem hrají důležitou roli v metabolismu svalových buněk, zejména během cvičení. Když naše svaly potřebují více energie, receptory související s estrogenem mohou zvýšit počet mitochondrií a zvýšit jejich energetický výstup ve svalových buňkách.

Zjištění, Publikováno v Sborník Národní akademie věd 12. května 2025 naznačují, že vývoj léčiva pro zvýšení estrogenového receptoru by mohl být silným způsobem, jak obnovit energetické zásoby u lidí s metabolickými poruchami, jako je svalová dystrofie.

„Receptory související s estrogenem vypadají podobně jako klasické estrogenové receptory, ale jejich funkce byla mnohem méně pochopena,“ říká vedoucí autor Ronald Evans, profesor a March of Dimes předseda v molekulární a vývojové biologii v Salk. „Naše laboratoř objevila receptory související s estrogenem v roce 1988 a byla jedním z prvních, kteří rozpoznali svou roli v metabolismu energie.

„Nyní jsme se dozvěděli, že receptory související s estrogenem jsou nezbytnými řidiči mitochondriálního růstu a aktivity v našich svalech. Díky tomu je opravdu slibný cíl pro léčbu svalová slabost a únava u mnoha různých onemocnění, která zahrnují metabolickou dysfunkci. “

V 80. letech Evans vedl orientační objev rodiny proteinů, kterou nazval „jaderné hormonální receptory“. Tyto hormonálně aktivované receptory se připojují k naší DNA a kontrole, které geny se zapínají „nebo„ vypnuty “.

Receptory související s estrogenem jsou jednou větev této rodiny. Často se nacházejí v částech těla, které potřebují hodně paliva, jako je srdce a mozek. To inspirovalo Evansova tým k prozkoumání jejich potenciální role při regulaci metabolismu v jiném vysoce energetickém orgánu: kosterním svalu.

Svaly vyžadují hodně energie, zejména když cvičíme. Cvičení je ve skutečnosti jedním z hlavních signálů pro svaly, které spustí mitochondriální biogenezi, přičemž buňka zvyšuje počet jeho mitochondrií za účelem produkce více paliva. Cvičení je však pro lidi s svalovými a metabolickými poruchami obtížné, takže vědci hledali jiný způsob, jak tento proces stimulovat.

„Mitochondrie jsou energetické továrny našich buněk, takže čím více cvičíme, tím více mitochondrie naše svaly potřebují,“ říká první autor Weiwei Fan, personál vědce v Evansově laboratoři. „To nás přimělo myslet – pokud bychom pochopili, jak cvičení vyvolává mitochondriální biogenezi, mohli bychom být schopni farmakologicky zacílit na tyto stejné mechanismy, abychom tento proces spustili u lidí, kteří jsou příliš slabí na cvičení.“

Aby se určilo, zda receptory související s estrogenem hrály roli v metabolismu svalových buněk, ventilátor a jeho kolegové odstranili tři různé formy receptorů (alfa, beta a gama) ve svalových tkáních myší a zkoumali výsledné účinky.

Zjistili, že zatímco nejhojnějším typem receptoru byl alfa receptor, ztráta tohoto receptoru měla mírný dopad na svalovou tkáň. Kromě toho vědci zjistili, že při vytváření pouze 4% celkových receptorů souvisejících s estrogenem byl gama receptor schopen kompenzovat ztrátu alfa receptoru za normálních podmínek. Pokud byly obavy alfa i gama odstraněny, vedlo to k vážným poruchům svalové mitochondriální aktivity, tvaru a velikosti.

Proč je tedy takový přebytek receptoru souvisejícího s estrogenem alfa (ERR)? Předpokládá se, že odpovědí je pomoci svalům přizpůsobit se a růst v reakci na cvičení, tým měl své myši cvičit na mechanických kolech. Toto cvičení spustilo mitochondriální biogenezi, což vědcům umožnilo posoudit, zda byl do procesu zapojen ERRa. Tento experiment odhalil, že ztráta samotné ERRa by mohla zcela blokovat biogenezi vyvolané cvičením.

Předchozí studie ukázaly, že mitochondriální růst vyvolaný cvičením byl poháněn jiným proteinem zvaným pgcla-známý jako hlavní regulátor mitochondrií v celém těle. Problém je, že na rozdíl od receptorů jaderných hormonů, jako jsou ERRS, se PGCla nemůže přímo vázat na geny, takže se spoléhá na partnerské proteiny, aby se práce dokončila. Díky tomuto nepřímému účinku je PGCLa obtížnějším cílem pro vývoj terapeutických léčiv.

Když se Evansova laboratoř po cvičení podívala na svalové buňky, zjistili, že PGCla spolupracuje s ERRa, aby řídila mitochondriální biogenezi. Ale na rozdíl od PGCla, ERRa se může vázat přímo na mitochondriální energetické geny a zapnout je, „což z něj činí slibný cíl pro zlepšení mitochondriálního výkonu svalu.

„Naše zjištění naznačují, že aktivace receptorů souvisejících s estrogenem by mohla pomoci nejen podpořit svaly lidí, ale také by mohla mít i další prospěšné účinky na celém těle,“ říká Fan. „Zlepšení mitochondriální funkce a Metabolismus energie Mohlo by pomoci posílit mnoho různých orgánových systémů, včetně mozku a srdce. “

Pochopení toho, jak receptory související s estrogenem fungují ve svalových buňkách, vytváří nové příležitosti k léčbě všech částí postižených tělem Mitochondriální dysfunkce. Budoucí výzkum bude i nadále zkoumat funkci a regulaci receptorů alfa- i gama, což může vést k dalším potenciálním terapeutickým cílům.

Mezi další autory patří Hui Wang, Lillian Crossley, Mingxiao HE, Hunter Robbins, Chandra Koopari, Yang Dai, Morgan Truitt, Ruth Yu, Annette Atkins a Michael Downes z Salk; Tae Gyu Oh of Salk a University of Oklahoma; a Christopher Liddle z University of Sydney v Austrálii.