Zabránění zastavení ke zlepšení účinnosti CAR-T buněk proti nádorům

Buňky chimérického antigenového receptoru (CAR) jsou slibnou terapií rakoviny, která se vyrábí z vlastních T buněk pacienta, které jsou přeprogramovány tak, aby bojovaly proti své rakovině. Jedním z omezení terapie CAR-T buněk je schopnost těchto buněk přežít dostatečně dlouho, aby se zaměřilo na celý nádor.

Jakmile byly injikovány zpět do pacienta, buňky CAR-T mají tendenci se rychle rozšiřovat, když se aktivují nádorové buňkyale nakonec zemřel kvůli přirozenému procesu zvanému aktivaci indukované buněčné smrt.

Ve studii Publikováno v Vědecká translační medicínaVýzkumný tým objevil způsob, jak změnit CAR-T buňky, aby se mohli částečně vyhnout aktivaci indukované buněčné smrti, což jim umožňuje žít déle a lépe bojovat s nádorem.

Tato studie byla sledováním dříve publikovaných studií, kde zjistili, že INFG je nezbytná pro zabíjení buněk Car-T buňky pevné nádorové buňky, Ale ne Krevní rakoviny.

IFNG je cytokin uvolňovaný z CAR-T buněk (a normálních T buněk), když se aktivují, což indukuje zánět. Pokud se uvolní příliš mnoho IFNG, může to způsobit toxicitu u pacientů. Proto vytvořili CAR-T buňky, které nezvolily IFNG.

U rakoviny krve to vedlo ke snížení zánětu, aniž by to ovlivnilo, jak dobře buňky CAR-T zabíjejí nádor. U solidních nádorů však CAR-T buňky, které neuvolnily IFNG, nezabily ani nádorové buňky.

V obou případech buňky CAR-T, které nevolávají IFNG, měly tendenci rozšiřovat více a žít déle-dva charakteristiky, které by byly výhodné pro účinnost buněk CAR-T.

V této studii vědci vytvořili CAR-T buňky, které stále uvolňují IFNG (aby si udrželi svou schopnost zabíjet solidní nádory), ale nadále se rozšiřují více a žijí déle, jako by nevydávali IFNG.

Použili CRISPR/CAS9 k vyřazení exprese IFNG receptoru (IFNGR) v buňkách CAR-T. Bez tohoto receptoru nemá IFNG žádný způsob, jak signalizovat do buňky CAR-T.

Vědci používali T buňky od zdravých dárců k výrobě IFNGR-Knockout CAR-T buněk a zkoumali jejich funkci v reakci na rakovinné buněčné linie v misce.

Také injikovali tyto buňky CAR-T do myší s nádory, aby prokázali jejich zlepšenou perzistenci a funkci v předklinickém modelu.

Zjistili, že vyřazení IFNGR v CAR-T buňkách posílilo jejich expanzi, perzistenci a protinádorovou aktivitu v modelech jídel i myších, čímž se zvýšilo jejich účinnost a trvanlivost.

CAR-T buňky, které nebyly schopny reagovat na IFNG signalizaci, prošly menší buněčnou smrtí po aktivaci-i vymazání IFGGR, které brání zastavení CAR-T buněk.

Celkově to vedlo ke zvýšení účinnosti a expanze buněk CAR-T ve více modelech solidních nádorů.

Tato zjištění naznačují, že vyřazení IFNGR z CAR-T buněk by zlepšilo jejich účinnost pro cílení na jakýkoli typ nádoru prodloužením jejich přežití a umožněním jim zabíjet více rakovinných buněk.

Vědci doufají, že zahájí klinickou studii těchto buněk CAR-T u pacientů s pevné nádorybuď ve spolupráci se společností nebo jako roztočení.

Marcela Maus, MD, Ph.D., ředitelka programu buněčné imunoterapie a předsedkyně Paula J. O’Keeffe, je hlavním autorem a Stefanie Bailey, Ph.D., Hana Takei a Giulia Escobar, Ph.D. rodinného centra Krantz pro výzkum rakoviny v Massachusetts General Hospital jsou spolupravící autoři papíru