Zacílení enzymu CSE může nabídnout nové cesty pro léčbu Alzheimerovy choroby

Vědci z Johns Hopkins Medicine tvrdí, že výsledky nové studie financované National Institutes of Health posouvají úsilí o využití nového cíle pro Alzheimerovu chorobu: proteinu, který produkuje důležitý plyn v mozku.

Experimenty prováděné na geneticky upravených myších potvrzují, že protein, cystathionin γ-lyáza nebo CSE – běžně známý produkcí sirovodíku odpovědného za nepříjemný zápach zkažených vajec – je rozhodující pro tvorbu paměti, říká Bindu Paul, MS, Ph.D., docent farmakologie, psychiatrie a neurovědy na lékařské fakultě Univerzity Johnse Hopkinse, který studii vedl.

Nový výzkum, publikovaný 26. prosince Proceedings of the National Academy of Sciencesbyly navrženy tak, aby lépe porozuměly základní biologii proteinu a jeho hodnotě jako nového cíle pro léky, které zvyšují expresi CSE u lidí, aby pomohly udržet mozkové buňky zdravé a zpomalit neurodegenerativní onemocnění.

Předchozí studie poukázaly na sirovodík jako na ochránce neuronů u myší, říká Paul. Ale protože plyn je ve vysokých dávkách toxický, a proto není bezpečný pro přímé použití v mozku, vědci se musí snažit lépe pochopit, jak bezpečně udržovat hladiny tohoto plynu na nekonečně malých úrovních přítomných v neuronech, říkají vědci.

Nová práce ukazuje, že myši geneticky upravené tak, aby postrádaly enzym CSE, zažívají ztrátu paměti a učení a vykazují zvýšený oxidační stres, poškození DNA a narušenou integritu hematoencefalické bariéry – charakteristické znaky Alzheimerovy choroby, říká Paul, odpovídající autor článku.

Tyto nedávné experimenty vyrostly ze zprávy z roku 2014 z laboratoře Solomona Snydera, MD, D.Sc., D.Phil., emeritního profesora neurovědy, farmakologie a psychiatrie, ve které bylo prokázáno, že CSE prospívá zdraví mozku u myší s Huntingtonovou chorobou. K tomu vědci použili geneticky upravené myši postrádající protein CSE, původně vytvořený v roce 2008, kdy se ukázalo, že CSE je důležitý pro vaskulární funkci a regulaci krevního tlaku. V roce 2021 tým ukázal, že CSE selhala u myší s Alzheimerovou chorobou a že nepatrné množství injekcí sirovodíku pomohlo chránit zdraví mozku.

Tyto předchozí studie však byly prováděny na myších geneticky upravených s jinými mutacemi, o nichž je známo, že způsobují neurodegenerativní onemocnění, a nezaměřovaly se na CSE samotnou.

„Tato nejnovější práce naznačuje, že CSE samotný je hlavním hráčem v kognitivních funkcích a mohl by poskytnout novou cestu pro léčebné cesty Alzheimerovy choroby,“ říká spolukorespondent Snyder, který v roce 2023 odešel z lékařské fakulty Johnse Hopkinse.

Pomocí stejné linie myší postrádajících CSE ze studie z roku 2008 v této nedávné studii vědci porovnávali prostorovou paměť (schopnost pamatovat si směry a sledovat vodítka) u myší bez CSE a u normálních myší.

V experimentech vědci umístili myši na platformu známou jako Barnesovo bludiště, ve kterém se myši naučily hledat úkryt, když se objevilo jasné světlo. Ve věku dvou měsíců se myši postrádající CSE i normální myši vyhýbaly jasnému světlu a konzistentně nacházely úkryt během tří minut. Ve věku šesti měsíců však tyto myši postrádající CSE nebyly schopny najít únikovou cestu, zatímco normální šestiměsíční myši v tom pokračovaly.

„Pokles prostorové paměti naznačuje progresivní nástup neurodegenerativního onemocnění, které můžeme připsat ztrátě CSE,“ říká první autorka Suwarna Chakrabortyová, výzkumnice v Paulově laboratoři.

Vědci říkají, že poruchy tvorby nových neuronů v oblasti hippocampu v mozku (kritické pro učení a paměť) jsou považovány za charakteristický znak neurodegenerativního onemocnění. Pomocí biochemických a analytických technik vědci zjistili, že proteiny související s neurogenezí byly u myší bez CSE ve srovnání s normálními myšmi exprimovány méně často nebo vůbec.

Poté vědci pomocí vysoce výkonných elektronových mikroskopů pozorovali mozky myší bez CSE a našli velké trhliny v krevních cévách, což naznačuje, že utrpěly poškození hematoencefalické bariéry, což je další příznak pozorovaný u lidé s Alzheimerovou chorobou. Navíc nové neurony obtížně migrovaly do oblasti hippocampu, kde by obvykle pomáhaly vytvářet nové vzpomínky.

„Myši postrádající CSE byly ohroženy na několika úrovních, což korelovalo se symptomy, které vidíme u Alzheimerovy choroby,“ říká spoluautor studie Sunil Jamuna Tripathi, výzkumník v Paulově laboratoři.

Více než 6 milionů lidí ve Spojených státech trpí Alzheimerovou chorobou, podle amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí a prevalence je na vzestupu. K dnešnímu dni neexistují žádné léky nebo léčby, které by dokázaly trvale zpomalit progresi onemocnění. Využití CSE a jeho produkce sirovodíku by mohlo být cestou k terapeutickému prospěchu, říkají vědci.

Finanční podporu pro tento výzkum poskytl National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123,1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, 8CA2,3036 Department of Defense)7 (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, Solve ME/CFS Initiative, Catalyst Award od Johns Hopkins University, Valor Foundation, Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BXX00597 Medical Center of Mary Veterans of the6) Mary Veterans Sto597 Smith Funds for Neuropsychiatry Research, Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, Gordon and Evie Safran Neuropsychiatry Fund; a Fond Leonarda Kriegera Clevelandské nadace.

Kromě Paula, Snydera, Chakrabortyho a Tripathiho k této práci přispěli i další vědci Richa Tyagi a Benjamin Orsburn z Johnse Hopkinse; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller a Andrew Pieper z Case Western University; Thibaut Vignane a Milos Filipovic z Leibniz Institute for Analytical Sciences, Německo; Sudarshana Sharma z Hollings Cancer Center; Bobby Thomas z Darby Children’s Research Institute a Medical University of South Carolina a Zachary Weil a Randy Nelson z West Virginia University School of Medicine.