Zacílení na nádorovou buňku může držet klíč k efektivnějšímu léčbě rakoviny tlustého střeva

Rakovina tlustého střeva zůstává hlavním globálním zdravotním problémem, který se umísťuje na třetím místě mezi nejvíce diagnostikovanější rakovina a hlavní příčiny úmrtí související s rakovinou po celém světě. Jedním z kritických faktorů, který způsobuje, že léčba rakoviny tlustého střeva je náročné, je přítomnost kmenových buněk rakoviny. Ačkoli se obvykle přítomny v malých populacích, tyto silné buňky řídí růst nádoru, odolávají standardní léčbě a často přispívají k relapsu. Toho dosahují prostřednictvím své „kmene“, sady vlastností, které umožňují těmto buňkám samoobnovit a rozlišovat na jiné typy buněk. Pochopení toho, jak může být kmenovost kontrolována na molekulární úrovni, je tedy nezbytné pro vývoj účinných terapií pro rakovinu tlustého střeva.

V posledních dvou desetiletích vědci identifikovali několik klíčových molekul zapojených do vývoje tlustého střeva i progresi rakoviny tlustého střeva. Mezi nimi jsou CDX1 a CDX2, dva transkripční faktory homeoboxu, které pomáhají vytvořit a udržovat identitu střevních epiteliálních buněk. Dalším příkladem je protein β-katenin, dobře zavedený ovladač rakoviny tlustého střeva, jehož dysregulace může vést k nekontrolovanému růstu buněk. Zatímco předchozí studie ukázaly, že CDX1 a CDX2 inhibují růst nádoru, přesné mechanismy, kterými působí proti β-kateninu a potlačují stopku, zůstávají do značné míry neznámé.

Nedávná studie vedená profesorem Koji Aokim z ministerstva farmakologie, lékařské fakulty na University of Fukui v Japonsku, spolu s Dr. Akari Nittou a Dr. Ayumi Igarashi ze stejné univerzity, poskytuje nové poznatky. Sdílení motivace za jejich studiem, prof. Aoki uvádí, „Chceme porozumět transkripčním mechanismům, které jsou základem progrese rakoviny tlustého střeva, jakož i ty regulující diferenciaci a kmenovost u rakoviny tlustého střeva.“

Jejich papír, publikovaný v svazku 16 časopisu Buněčná smrt a nemoc 21. května 2025 odhaluje, jak CDX1 a CDX2 interferují s β-kateninem a ovlivňují dráhy genové exprese, které udržují stopku v buňkách rakoviny tlustého střeva.

Vědci používali geneticky upravené myší modely, lidské buněčné linie rakoviny tlustého střeva a organoidní kultury k analýze toho, jak delece nebo nadměrná exprese chování CDX1/2 ovlivnila nádor. Zjistili, že úplná ztráta CDX1 nebo kombinovaná ztráta CDX1 a CDX2 zvýšila agresivitu nádorů u myší. Tyto nádory vykazovaly vyšší expresi LGR5 a CD44-Two geny silně spojené s kmenovou rakovinou-a byly invazivnější. Když byl CDX1 nebo CDX2 uměle reintrodukován do rakovinných buněk, exprese těchto genů souvisejících s kmenovou kmenovou snížilo ostře, což naznačuje potlačující roli CDX1/2.

Pro pochopení základních molekulárních mechanismů se tým ponořil do jemnějších detailů o tom, jak CDX1/2 ovlivňuje expresi genu. Zjistili, že CDX1/2 se váže na konkrétní oblast po proudu od počátečního bodu LGR5 Gene, oblast také zacílená p-kateninem. Překvapivě, i když CDX1/2 podporoval otevřenou strukturu chromatinu obvykle spojenou s aktivní genovou expresí, stále významně snížili přítomnost klíčových transkripčních složek, jmenovitě RNA polymeráza II (Pol II), faktor indukující citlivost DRB (DSIF) a RNA polymerázu II asociační faktor 1 (PAF1), kolem, kolem (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1) (PAF1), a kolem. LGR5Počáteční místo. Tyto proteiny jsou nezbytné pro transkripci DNA a její regulaci.

Prostřednictvím dalších experimentování a analýz vědci zjistili, že CDX1/2 přímo interferuje se schopností p-kateninu sestavit aktivní formu komplexů Pol II, mezi něž patří DSIF a PAF1. K tomuto potlačení došlo, protože CDX1/2 zabránilo přímé interakci mezi p-kateninem a těmito transkripčními faktory díky jejich funkčním homeodoméně. Proto CDX1/2 účinně odřízl dodavatelský řetězec potřebný pro LGR5 Exprese a podpora kmene rakoviny.

Podle prof. Aokiho byla identifikace rolí DSIF a PAF1 v souvislosti s rakovinou tlustého střeva jedním z klíčových zjištění studie. „Naše výsledky naznačují, že komplexy DSIF a PAF1 fungují jako transkripční platformy, které integrují a trénují jak nádor, a onkogenní signály do exprese genů, které kontrolují kmen rakoviny tlustého střeva„Vysvětluje. Tato umístění komplexů DSIF a PAF1 jako ústřední hráči v patofyziologii rakoviny tlustého střeva, což je označuje jako potenciální terapeutické cíle budoucích léků.

Zacílení na geny a proteiny, které regulují kmenovost, se může stát základním kamenem nových rakovinných terapií, i když k pochopení a využití těchto komplexních buněčných procesů bude zapotřebí více studií. „Další zkoumání transkripčních mechanismů souvisejících s kmenem pomůže při vývoji léčiv k účinné léčbě rakoviny tlustého střeva„Předpokládá prof. Aoki.