Změněná cesta FGFR1 v hippocampu může být základem deprese, zejména u starších osob

Hlavní depresivní porucha (MDD) je jednou z nejčastějších psychiatrických onemocnění po celém světě, ale její molekulární příčiny stále nebyly jasně identifikovány. Výzkumný tým zjistil, že deprese nemusí být jednoduše způsobena poškozením neuronů, ale může také vzniknout dysregulací specifických nervových signálních drah. Zejména identifikovali molekulární důvod, proč starší pacienti s depresí nereagují na konvenční antidepresiva.

Tato studie, Publikováno v Experimentální a molekulární medicínaNavrhuje možnost terapeutických přístupů využívajících optogenetickou technologii k regulaci nervové signalizace a poskytuje stopy pro rozvoj nových léčebných strategií zaměřených na „otupělý“ protein pro starší pacienty s depresí.

Výzkumný tým identifikoval nový molekulární mechanismus pro depresi prostřednictvím sekvenování RNA a imunohistochemickou analýzu mozkové tkáně od pacientů, kteří se dopustili sebevraždy. Dále na zvířecích modelech prokázali, že antidepresivní účinky mohou být obnoveny regulací signální dráhy, která indukuje nervovou regeneraci pomocí optogenetické technologie.

Tým byl veden významným profesorem vyhrán do heo ministerstva biologických věd v Kaist ve spolupráci s forenzní patolog Minju Lee z Národní forenzní služby a profesorem Seokhwi Kim z ministerstva patologie v Ajou University Medical Center.

Vědci se zaměřili na hippocampus, oblast mozku zodpovědnou za paměť a emoce, a zejména na dentate gyrus (DG). DG je vstupním bodem informací do hippocampu, hraje roli v nové tvorbě paměti, neurogenezi a emoční regulaci a je úzce spojena s depresí.

Tým za použití dvou reprezentativních myších modelů pro depresi (model kortikosteronového stresu a chronického nepředvídatelného stresového modelu) zjistil, že stres vyvolal výrazné zvýšení signalizačního receptoru FGFR1 (fibroblastový růstový faktor receptor 1) v DG. FGFR1 přijímá růstový faktor (FGF) Signály a přenášejí příkazy růstu a diferenciace v buňkách.

Následně s použitím myší s podmíněným knockoutem (CKO), u kterých byl gen FGFR1 smazán, vědci odhalili, že absence FGFR1 byla myši zranitelnější vůči stresu a vedla je k rychlejšímu vykazování depresivních symptomů. To ukazuje, že FGFR1 hraje rozhodující roli při správné nervové regulaci a odolnosti proti stresu.

Tým pak vyvinul „systém OptofGFR1“ pomocí optogenetiky, který umožňuje FGFR1 – není pro odolnost proti stresu – aktivován světlem. Zjistili, že aktivace FGFR1 v depresivních myších modelech postrádající FGFR1 obnovila antidepresivní účinky. Jinými slovy, experimentálně prokázali, že aktivace signalizace FGFR1 by mohla zlepšit depresivní chování.

Překvapivě však u modelů myších deprese, aktivace signalizace FGFR1 prostřednictvím systému OptoFGFR1 nepřinesla antidepresivní účinky. Dále zkoumající vědci zjistili, že ve starém mozku byl protein zvaný „Numb“ příliš exprimován a narušen signalizací FGFR1.

Ve skutečnosti analýza postmortem lidské mozkové tkáně také ukázala specifickou nadměrnou expresi znecitlivěného proteinu pouze u starších pacientů s depresí. Když vědci potlačili NUTB pomocí genového regulačního nástroje (shRNA) a současně aktivovali signalizaci FGFR1 v myších modelech, neurogenezi a chování – patřivě neocenitelné – se vrátily k normálním i v modelech deprese. To ukazuje, že NUMB protein působí jako blokátor signalizace FGFR1 a je klíčovým faktorem, který brání hippocampu v provádění antidepresivních mechanismů.

Distinguished Professor Won Do Heo of Kaist řekl: „Tato studie má smysluplnou v tom, že odhalila, že deprese může nejen vyplývat z jednoduchého poškození neuronů, ale může také vzniknout z dysregulace specifických nervových signalizačních cest. Zejména jsme identifikovali molekulární důvod, proč jsou antidepresivy méně účinné starší pacientia očekáváme, že to poskytne vodítko pro rozvoj nových terapeutických strategií zaměřených na otupělý protein. “

Dodal: „Navíc toto Interdisciplinární studieOčekává se, že bude sloužit jako most mezi základním výzkumem psychiatrických poruch a klinických aplikací, která kombinovala odbornost Kaistu v oblasti neurovědy s technologiemi analýzy mozku národní forenzní služby. “