Marcela Maus, MD, PhD, ředitelka programu buněčné imunoterapie a nadaná židle Paula J. O’Keeffe, je hlavním autorem a Stefanie Bailey, PhD, Hana Takei a Giulia Escobar, PhD Krantz Family Center pro výzkum rakoviny v Massachusetts General Hospital, „Plaper Places,“ Places, “Places,“ Places, „„ Buňky CD28 CAR-T prokazují zvýšené přežití, účinnost a trvanlivost u více myších nádorových modelů. “
Otázka: Jak byste shrnuli svou studii pro laické publikum?
Chimérní receptor antigenu (CAR)-T buňky jsou slibnou terapií rakoviny, která je vyrobena z vlastních T buněk pacienta, které jsou přeprogramovány tak, aby bojovaly proti své rakovině. Jedním z omezení terapie CAR-T buněk je schopnost těchto buněk přežít dostatečně dlouho, aby se zaměřilo na celý nádor.
Jakmile jsou buňky CAR-T injikovány zpět do pacienta, mají tendenci se rychle expandovat, když se aktivují nádorovými buňkami, ale nakonec zemřou v důsledku přirozeného procesu zvaného aktivace indukovaná buněčná smrt.
Objevili jsme způsob, jak změnit buňky CAR-T, aby se mohli částečně vyhnout buněčné smrti vyvolané aktivací, což jim umožňuje žít déle a lépe bojovat s nádorem.
Otázka: Jakou otázku jste vyšetřovali?
Tato studie byla sledováním našich dříve publikovaných studií, kde jsme zjistili, že INFG je nezbytná pro CAR-T buňky k zabíjení solidních nádorových buněk, ale nikoli rakoviny krve.
IFNG je cytokin uvolňovaný z CAR-T buněk (a normálních T buněk), když se aktivují, což indukuje, což indukuje zánět. Pokud se uvolní příliš mnoho IFNG, může to způsobit toxicitu u pacientů. Proto jsme vytvořili CAR-T buňky, které nezvolily IFNG.
U rakoviny krve to vedlo ke snížení zánětu, aniž by to ovlivnilo, jak dobře buňky CAR-T zabíjejí nádor. U solidních nádorů však CAR-T buňky, které neuvolnily IFNG, nezabily ani nádorové buňky.
V obou případech měly buňky CAR-T, které nevolávají IFNG, tendenci se rozšiřovat více a žít déle-dvě vlastnosti, které by byly výhodné pro CAR-T buňku účinnost.
V této studii jsme vytvořili CAR-T buňky, které stále uvolňují IFNG (pro udržení jejich schopnosti zabíjet solidní nádory), ale nadále se rozšiřují více a žijí déle, jako by nevyvolávaly IFNG.
Otázka: Jaké metody nebo přístup jste použili?
Použili jsme CRISPR/CAS9 k vyřazení exprese IFNG receptoru (IFNGR) v buňkách CAR-T. Bez tohoto receptoru nemá IFNG žádný způsob, jak signalizovat do buňky CAR-T.
Použili jsme T buňky od zdravých dárců k výrobě buněk CAR-T IFNGR-knockout a zkoumali jsme jejich funkci v reakci na rakovinné buněčné linie v misce.
Také jsme injikovali tyto CAR-T buňky do myší s nádory, abychom prokázali jejich zlepšenou perzistenci a funkci v předklinickém modelu.
Otázka: Co jste našli?
Zjistili jsme, že vyřazení IFNGR v CAR-T buňkách posílilo jejich expanzi, perzistenci a protinádorovou aktivitu v modelech myší i myší, čímž se zvýšilo jejich účinnost a trvanlivost.
Buňky CAR-T, které nebyly schopny reagovat na IFNG signalizaci, prošly menší buněčnou smrtí po aktivaci-tj. Odstranění IFNGR zabraňující zastavení CAR-T buněk.
Celkově to vedlo ke zvýšení účinnosti a expanze buněk CAR-T ve více modelech solidních nádorů.
Otázka: Jaké jsou důsledky?
Tato zjištění naznačují, že vyřazení IFNGR z CAR-T buněk by zlepšilo jejich účinnost pro cílení na jakýkoli typ nádoru prodloužením jejich přežití a umožněním jim zabíjet více rakovinných buněk.
Otázka: Jaké jsou další kroky?
Doufáme, že zahájíme klinickou studii těchto CAR-T buněk u pacientů se solidními nádory, a to buď ve spolupráci se společností nebo jako roztočení.
Autorství: Kromě Maus, Bailey, Takei a Escobar, další autoři z mše generála Brighama zahrnují Michael C. Kann, Amanda A. Bouffard, Tamina Kienka, Valentina M. Večeře, Alexander Armstrong, Diego Salas-benito, Irene, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, Korn, WERIL, WERIL, WERIL, WERIL, WERIL, WERIL, WERIL, WERIL CHORN, KORN, KORN, KORN, KORN, KORN, KORN, KORN SHARC CHERE, KORN SHARC CHRIC CHORN. Grauwet, Eli P. Darnell, Charlotte E. Graham, Mark B. Leick, Felix Korell a Trisha R. Berger.
Zdroj:
Reference časopisu:
Bailey, sr, et al. (2025). IFN-y-rezistentní CD28 CAR T buňky vykazují zvýšené přežití, účinnost a trvanlivost u více myších nádorových modelů. Vědecká translační medicína. doi.org/10.1126/scitranslmed.adp8166.
