Skóre genetického rizika nepodporuje přežití po diagnóze

Nový výzkum napříč sedmi globálními biobanks ukazuje, že přežití onemocnění řízení DNA neurčuje; Místo toho mají geny spojené s životností a skóre křížových znaků skutečné stopy pro prognózu.

Studie: Omezené překrývání mezi genetickými účinky na citlivost onemocnění a přežití nemoci. Obrázek kredit: Natalia Kirsanova/Shutterstock.com

V nedávné studii zveřejněné v Přírodní genetikaVědci testovali, zda genetické determinanty rizika onemocnění také předpovídají přežití po diagnóze u devíti onemocnění, a porovnávali náchylnost versus polygenní skóre dlouhověkosti (PGS) pro prognózu.

Pozadí

Dva sousedé mohou sdílet stejnou diagnózu, ale žijí po dobu dramaticky odlišných délek času. Genetika, která posune osobu k nemoci, nemusí být stejná genetika, která utváří to, co se děje po první návštěvě kliniky. Po celá léta asociační studie pro celé genom (GWAS) mapovaly tisíce variant pro to, kdo dostává nemoc, ale mnohem méně za to, jak rychle to postupuje nebo zda se to ukáže fatální.

Lékaři a rodiny se o něj starají, protože vede intenzitu léčby, sledování a plánování. Vznikající biobanky a elektronické zdravotní záznamy umožňují analýzy přežití v měřítku, ale signály vypadají řídce. K pochopení toho, které genetické faktory skutečně předpovídají prognózu, je zapotřebí více výzkumu.

O studii

Vědci spojili sedm biobanků (primární analýza) a kohorty spojené s registry, aby studovali devět podmínek s vysokou mortitou: Alzheimerova choroba, rakovina prsu, karcinom kolorektálu, onemocnění koronárních tepen, diabetes mellitus typu 2, chronické onemocnění ledvin, srdeční selhání a rakovinu prostaty a mrtvice. Definice onemocnění a příčiny úmrtí byly standardizovány pomocí mezinárodní klasifikace nemocí, desáté revize (ICD-10). Hlavním koncovým bodem byla úmrtnost specifická pro onemocnění, s úmrtností na všechny příčiny v analýzách citlivosti.

GWAS GWAS s úmrtností specifická pro onemocnění používal Coxovy modely proporcionálních rizik implementovaných v analýze v celé genomu (brány) nebo aproximace sedlového bodu COX (SPACOX), přizpůsobení věku při diagnóze, pohlavním ročníku, pohlaví, hlavním složkách (PC) a studijních kovariátech. Způsobilí pacienti vyžadovali ≥ 3 měsíce sledování. Shrnutí Statistiky schválily kontrolu kvality (imputační informace (informace) Skóre> 0,7; Počet menších alel ≥ 20), byly zarovnány s lidským genomem sestavení 38 (HG38) prostřednictvím výtahu, metaanalyzované s modely s pevným účinkem v pomocném pomocníku metaanalýzy (kov), a hodnoceny na heterogenitu s Cochranovou q.

PGS byly konstruovány se skóre mega polygenního rizika (MEGAPR) při předpokladech nerovnováhy nerovnováhy nerovnováhy s nerovnováhou příbuzných příbuzných (BLD-LLDAK); Obecná dlouhověkost PGS použila model příbuzných kinships upravených na vazbě. Asociace s diagnózou a přežití po diagnóze byly testovány prostřednictvím logistických nebo COX modelů. Analýzy citlivosti se zabývaly zaujatostmi přeživších, následné zkrácení (2/5/10 let), vrstvy věku a diagnózy a příbuznost. U diabetes mellitus typu 2 byly analyzovány koncové body makrovaskulární a mikrovaskulární komplikace, přičemž odpovídala GWAS v nediabetických populacích, aby sondovala sdílenou architekturu.

Výsledky studie

Během devíti nemocí se objevil pouze jeden významný lokus pro úmrtnost specifickou pro onemocnění: Rs7360523 poblíž sulfatázy 2 (Sulf2) pro úmrtnost na srdeční selhání. Zejména tento lokus nevykazoval srovnatelný účinek na citlivost na srdeční selhání a měl dokonce opačný směr účinku v analýzách citlivosti. Když tým porovnal varianty náchylnosti k úmrtnosti 804, nezůstal po korekci více testování významný; Asi polovina sdílela stejný směr účinku, ne více, než se očekávalo náhodou.

Tyto vzorce odpovídaly nižší dědivosti odhadů úmrtnosti versus citlivosti. Když vědci vyrovnali velikosti a metody vzorků v testu sezonného vzorkování, náchylnost GWAS stále odhalila mnohem více lokusů než úmrtnost GWAS, což naznačuje, že nedostatek signálů úmrtnosti nebyl jen problém s mocí.

PGS specifické pro onemocnění silně předpovídaly, kdo vyvinul každou onemocnění (poměry rizik na standardní odchylku od ~ 1,17 do ~ 1,90), ale po diagnóze byly slabými prediktory úmrtnosti specifické pro onemocnění. Při srdečním selhání měla náchylnost PGS pouze skromná souvislost s úmrtností na srdeční selhání, zatímco při chronickém onemocnění ledvin a rakovinou prostaty byla náchylnost PGS dokonce směřující k ochranným účinkům na úmrtnost.

Naproti tomu PGS obecná dlouhověkost, odvozená od života GWAS, byla významně spojena s úmrtností specifickou pro onemocnění u sedmi z devíti nemocí a ve většině nastavení překonal náchylnost PGS. Zejména PGS dlouhověkost porazila náchylnost PGSS u sedmi z devíti nemocí. Současně, ve Finngenu, složená úmrtnost PGS vyvolala dlouhověkost pro onemocnění koronárních tepen a diabetes mellitus 2. typu, což zdůraznilo hodnotu informací o křížovém charakteru.

Protože úmrtnost může být nepřesným zástupcem pro progresi u některých onemocnění, vyšetřovatelé zkoumali komplikace diabetes mellitus 2. typu. Lokus na chromozomu 9 dosáhl významnosti genomu pro makrovaskulární komplikace u jedinců s diabetes mellitus 2. typu, ale nebyl spojen s citlivostí na diabetes mellitus 2. typu. Předběžné kardiovaskulární onemocnění bylo vyloučeno při definování makrovaskulárních komplikací, aby bylo zajištěno čistší fenotyp. V podobném GWASS kardiovaskulárních rysů u lidí bez diabetu se objevil stejný signál: byl silnější v běžné populaci, ale slabší u osob s diabetem, což naznačuje společnou biologii formovanou modifikátory specifické pro nemoc.

Kromě toho PGS pro onemocnění koronárních tepen předpovídaly makrovaskulární komplikace u diabetes mellitus typu 2 mnohem lépe než pgs diabetes mellitus PG. pro mikrovaskulární výsledky pouze Makulární degenerace související s věkem PG vykazovaly malou nominální asociaci, zatímco chronické onemocnění ledvin PG ne.

Věk při diagnostice také na tom záleželo: U Alzheimerovy choroby vykazovala náchylnost PGS silnější asociace s úmrtností u mladších pacientů, ale nikoli u starších. Simulace v rámci rámce s nášbou odpovědnosti ukázaly, že kondicionování případů může vyvolat zkreslení indexové události. Korekce zkreslení se přesto změnila v kontextu, kde se dědičnost progrese zdá nízká a úmrtnost je vysoce heterogenní.

Data společně znamenají, že biologické mechanismy upravující, kdo dostává nemoc a kdo z ní umírá, se překrývají jen skromně. Informace o křížovém charakteru, jako je životnost nebo kardiovaskulární riziko, mohou po diagnóze lépe zachytit riziko přežití než samotná genetika citlivosti specifické pro onemocnění.

Závěry

Tato velká multi-biobanková analýza zjistí omezené překrývání mezi genetickými účinky na citlivost onemocnění a úmrtností specifickou pro onemocnění. Varianty citlivosti olova jen zřídka ovlivňují přežití, náchylnost PGS funguje špatně pro prognózu a obecná dlouhověkost PGS lépe stratifikuje úmrtnost po diagnóze na mnoha onemocněních.

Klinicky to varuje proti použití skóre citlivosti na onemocnění pro poradenství pacientům o přežití a zdůrazňuje potenciál křížových znaků nebo modelů založených na dlouhověkosti pro diskuse o rizicích a obohacení soudu.

Metodicky je zapotřebí více výkonu, rafinovaných fenotypů progrese a integrace souvisejících znaků všeobecné populace k odhalení biologie progrese a akčních cílů, zejména tam, kde přístup a léčby silně utvářejí výsledky.

Stáhněte si kopii PDF hned teď!