Ve snaze vyvinout nová antivirová léčiva pro Covid-19 a další nemoci a spolupráce vedená vědci ve Wertheim UF Scripps Institute identifikovala potenciální nový lék proti viru, který způsobuje Covid-19.
V tomto procesu tým vymyslel silnou novou platformu pro nalezení léků, které bojují s mnoha typy infekčních chorob.
Psaní v Journal of American Chemical SocietyV online článku zveřejněném v pondělí 6. října 2025 vědci uvedli, že začali hledat „drogové kapsy“ ve stabilních strukturách virového genetického materiálu. Stejně jako Keyholes, tyto kapsy nabízejí slibné prostory, které zasáhnou přesným lékem. Tým poté použil metody systematické chemie, výpočetní a robotické metody objevování léků k nalezení a perfektním sloučeninám schopným fungovat jako klíče.
Jejich rafinovaná a optimalizovaná sloučenina, dabovaná sloučenina 6, vedla virové proteiny SARS-CoV-2 k nesprávnému složení, poruchu a nakonec být zničeny a odstraněny buňkami v laboratorních testech. Zejména by jejich práce mohla být přínosem pro jiné virové onemocnění, řekl Matthew D. Disney, Ph.D., profesor a předseda oddělení chemie v Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology.
„Metoda, kterou jsme vyvinuli, lze použít na libovolný počet virů na bázi RNA, které zatěžují společnost a mají omezené možnosti léčby, včetně chřipky, noroviru, Mers, Marburg, Ebola, Ziky a dalších,“ řekl Disney. „Už jsme začali pracovat na několika z nich.“
Disney’s collaborators included Arnab Chatterjee, Ph.D., senior vice president of medicinal chemistry at the Skaggs-Calibr Institute for Innovative Medicines, in LaJolla, Calif., and Sumit Chanda, Ph.D., who headed the Center for Antiviral Medicines & Pandemic Preparedness at Scripps Research, part of the National Institutes of Health’s initiative to rebuild the nation’s antiviral medicine skříň.
Tato platforma představuje transformativní způsob myšlení o objevu drog. Poskytlo nám plán nejen proto, abychom navrhli antivirály pro koronaviry, ale také rychle rozšířili tuto strategii na jiné cíle RNA s vysokou prioritou napříč infekčními chorobami i mimo něj. ““
Arnab Chatterjee, Ph.D., senior viceprezident pro léčivou chemii na Skaggs-Calibr Institute pro inovativní léky
Společnými autory byli Sandra Kovachka, Ph.D., a Amirhossein Taghavi, Ph.D., Wertheim UF Scripps Institute, a Jielei Wang, postgraduální student v Disneyově laboratoři.
Virus SARS-CoV-2 je tak malý, že by z nich trvalo 1 000 lemovaných end-to-end, aby se rovnala šířce typických lidských vlasů. Přesto jeho řetězec podobný genomu sbaluje pokyny, které přikrývají infikované buňky do výroby 27 proteinů.
Jeden z nich, mechanismus zvaný prvek FrameShift, umožňuje efektivní využití těsné virové nemovitosti. Frameshifter vypadá jako páka a funguje podobně jako spojka motoru nebo desetistupňová kola. Způsobuje, že se stroje buňky buňky staví při čtení genomu viru. Poté nutí stroje, aby posunuly svůj počáteční bod konstrukce proteinu, čímž nasměroval, aby buňka sestavila zbrusu nový protein pro replikaci viru.
Disney zdůvodnil, že tento prvek rámce, konzervovaný v mnoha variantách SARS-CoV-2, by sloužil jako ideální cíl pro léčivo zaměřené na RNA.
Až donedávna vědci považovali struktury RNA za obzvláště náročné na drogové cíle. Disneyova skupina se již dlouho zaměřuje na nalezení struktur RNA, které jsou snadno lékové, jakož i na technologie a složené knihovny k dosažení tohoto cíle, což jim umožňuje dosáhnout rychlého pokroku.
V novém článku použil tým Disney výpočetní i experimentální přístupy k nalezení správných chemických sond, které by týmu umožnily zmapovat vázací kapsy a mutace prvku rámce. Mezi tyto metody patřily jeden vynalezený Disney s názvem Chem-Clip nebo chemické zesíťování a izolaci pomocí pull-down, užitečné pro mapování kapes vázajících léčivo.
Další analýza a experimentování odhalily, že známá sloučenina, mirafloxacin, narušovala sestavu rámcového prvku, i když ne optimálně. Robotický vysoce výkonný objev sloučeniny odhalil osm příbuzných chemických lešení, které by se mohly vázat na mapované struktury podobným způsobem. Jejich antivirová aktivita byla potvrzena experimenty na živých buňkách infikovaných SARS-CoV-2. Zjistili, že sloučenina 6 měla optimální dopad. Před námi tým vyvíjí strategie pro zvýšení účinnosti a účinnosti sloučeniny 6.
Disney řekl, že tým uvedl, že tým ukazoval, jak ukazoval tým, jak systematicky vyvolaly výkonný nový způsob napadení virových onemocnění, která mají RNA jako jejich genetický základ.
„Tato strategie nabízí nasměrovaný a nezaujatý způsob, jak racionálně navrhnout antivirové léky na malé molekuly zaměřené na RNA,“ řekl Disney, který řídí středisko excelence ústavu, RNA: od biologie po objevování drog. „Propojením hluboké strukturální biologie s schopnostmi objevování léků zrychlujeme cestu ze základní biologie RNA na potenciální léky.“
Chanda, jejíž tým provedl testy založené na buňkách, uvedl, že tento projekt také prokázal rychlou, vysoce dopadovou práci provedenou v prvních třech letech antivirových center pro objevování léků NIH pro patogeny pandemického zájmu nebo krátce AVIDD.
„Tato práce přesně ilustruje to, co bylo navrženo, aby AVIDD provedl – prosazují inovativní strategie, které rozšiřují antivirový arzenál,“ řekl Chanda. „Tým ukazuje, že RNA může být systematicky zaměřena na léčivo podobné molekuly, otevřel tým pro léky proti mnoha virům, nejen SARS-CoV-2.“
Zdroj:
Reference časopisu:
Kovachka, S., et al. (2025). Kovalentní sondy odhalují kapsy vázajících malé molekuly ve strukturované RNA a umožňují návrh bioaktivní sloučeniny. Journal of American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.5c11898
