Nový třídílný koktejl Antivenom chrání před nejsmrtelnějšími hady na světě

Pomocí jedinečného imunitního systému samopuštěného člověka vědci vytvořili třídílný antivenom, který neutralizuje nejsmrtelnější hady na světě a nabízí naději na univerzální, bezpečnější a dostupnější léčbu proti hadí.

Smrt Smrt Adder Snake (Acanthophis antarticus) pocházející z Austrálie. Obrázek kredit: Lauren Suryanata / Shutterstock

Pomocí protilátek od lidského dárce s vlastním indukovanou hyper-imunitou k hadovému jedu vyvinuli vědci dosud nejúčinnější antivenom. V myších pokusech je ochranný proti černé mambě, králi Cobry a tygří hady a také několik dalších lékařsky významných hadů napříč rodinou Elapidae. Popsán 2. května v časopise Cell Press Journal BuňkaAntivenom kombinuje ochranné protilátky a inhibitor malé molekuly a otevírá cestu k univerzálnímu antiséru.

To, jak děláme antivenom, se v minulém století příliš nezměnilo. Obvykle zahrnuje imunizaci koní nebo ovcí s jedem z jediného druhu hadí a shromažďování produkovaných protilátek. I když by tento proces mohl vést k nežádoucím účinkům na nehumánní protilátky a léčba bývají druhem a specifickým pro region.

Australský vnitrozemský vnitrozemský taipan (Oxyuranus microlepidotus) – nejvíce jedovatý had na světě LD₅₀; „Fierce Snake“ nebo „Snaked Shake“. Obrázek kredit: Ken Griffiths

Při zkoumání způsobů, jak tento proces zlepšit, vědci narazili na někoho hyper imunitního na účinky hadích neurotoxinů. „Dárce po dobu téměř 18 let provedl stovky kousnutí a imunizace s rostoucími dávkami ze 16 druhů velmi smrtelných hadů, které by za normálních okolností zabily koně,“ říká první autor Jacob Glanville, generální ředitel společnosti Centivax, Inc.

Poté, co dárce, Tim Friede, souhlasil s účastí na studii, vědci zjistili, že vytvořil protilátky, které byly účinné proti několika hadích neurotoxinů najednou tím, že se během několika let vystavily jedu různých hadů.

„Na dárci bylo vzrušující, že jeho jedinečná imunitní historie byla jednou za život,“ říká Glanville. „Nejenže je potenciálně vytvořil široce neutralizující protilátkyV tomto případě by to mohlo vyvolat širokospektrum nebo univerzální antivenom. “

Návrh studie

Tým poprvé vytvořil testovací panel, který postavil antivenom s 19 nejsmrtelnějšími hady kategorie 1 a 2 v rodině Elapid. Tato skupina obsahuje zhruba polovinu všech jedovatých druhů, včetně korálových hadů, mambů, kobrů, taipanů a kraitů. Dále vědci izolovali cílové protilátky z krve dárce, která reagovala s neurotoxiny nalezenými u testovaných druhů hadů. Jeden po druhém byly protilátky testovány u myší envenomovaných z každého druhu zahrnutého do panelu. Tímto způsobem by vědci mohli systematicky stavět koktejl obsahující minimální, ale dostatečný počet komponent, aby se všechny jedlí neefektivní.

Tým formuloval směs obsahující tři hlavní složky: dvě protilátky izolované od dárce a malá molekula. První dárcovská protilátka, zvaná LNX-D09, chránila myši před smrtící dávkou celého jedu od šesti druhů hadů přítomných v panelu. Pro další posílení antiséra přidal tým malou molekulu Varespladib, známý inhibitor toxinu, který poskytl ochranu před dalšími třemi druhy. Nakonec přidali druhou protilátku izolovanou z dárce zvané SNX-B03, která rozšířila ochranu přes celý panel.

Strukturální studie ukázaly, že se tyto protilátky vážou na konzervovaná místa na neurotoxinech a přímo blokují interakci toxinu s cílem v nervovém systému, což je klíčový důvod jejich široké aktivity.

„V době, kdy jsme dosáhli 3 složek, jsme měli dramaticky bezkonkurenční šíři plné ochrany pro 13 z 19 druhů a poté částečnou ochranu pro zbývající, na které jsme se podívali,“ říká Glanville. „Dívali jsme se dolů na náš seznam a pomysleli si:“ Co je to čtvrtý agent „? A pokud bychom to mohli neutralizovat, dostaneme další ochranu?“ I bez čtvrtého agenta jejich výsledky naznačují, že třídílný koktejl by mohl být účinný proti mnoha jiným, ne-li nejvíce, elapidních hadů, které nebyly v této studii testovány.

Vědci poznamenali, že v některých případech ne všechny myši přežily po 24 hodinách, někdy kvůli krátkému poločasu inhibitoru malé molekuly varespladib, což může vyžadovat redukující nebo dlouhodobější alternativy pro úplnou ochranu. To zdůrazňuje, že zatímco koktejl poskytoval robustní a často úplnou ochranu, může další optimalizace zlepšit účinnostzejména pro nejnáročnější jed.

Pobřežní taipan (Oxyuranus scutellatus), neboli obyčejný taipan, je druhem extrémně jedovatého hada v rodině Elapidae. Popsal Wilhelm Peters v roce 1867, druh pochází z pobřežních oblastí severní a východní Austrálie a ostrova Nové Guineje. Obrázek kredit: Danny Ye / Shutterstock

Další kroky

S koktejlem Antivenom, který ukazuje účinný v myších modelech, se tým nyní snaží otestovat svou účinnost v terénu, počínaje poskytnutím antivenomu psům přineseným na veterinární kliniky pro hadí kousnutí v Austrálii. Dále si chtějí vyvinout antivenom zaměřený na další hlavní hadí rodinu, Vipers.

„Teď otočíme kliku a nastavujeme činidla to go through this iterative process of saying what’s the minimum sufficient cocktail to provide broad protection against venom from the viperids,“ says lead author Peter Kwong, Richard J. Stock professor of medical sciences at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons and formerly of the National Institutes of Health. „The final contemplated product would be a single, pan-antivenom cocktail or we potentially would make two: one that is for Elapidy a další, které jsou pro Viperids, protože některé oblasti světa mají pouze jeden nebo druhý. “

V současné době je nově vyvinutý koktejl účinný napříč rodinou Elapidae, ale ještě ne proti viperidským hadům; Prodloužení tohoto přístupu probíhá práce.

Dalším primárním cílem je oslovit filantropické základy, vlády a farmaceutické společnosti na podporu výroby a klinického vývoje širokospektrálního antivenomu. „To je kritické, protože ačkoli existují miliony hadů ročně, většina z nich je v rozvojovém světě a nepřiměřeně ovlivňuje venkovské komunity,“ říká Glanville.

Tato práce byla podporována Národním institutem pro alergii a infekční nemoci Národních ústavů zdravotnictví, Národním výzkumným programem pro inovace zdravotnických institutů a americkému ministerstvu energetiky.