Studie odhaluje terapeutickou zranitelnost u agresivního podtypu triple-negativního karcinomu prsu
Nová studie zveřejněná dnes v Věda, translační medicína od výzkumníků z University of Texas Centrum MD Anderson Cancer Center podrobně popisuje terapeutickou zranitelnost u pacientek s agresivním podtypem triple-negativní rakoviny prsu.
Studie vedená Khandanem Keyomarsim, Ph.D., profesorem experimentální radiační onkologie, ukazuje, že současná inhibice ATR a PKMYT1 spouští typ buněčné smrti v modelech rakoviny prsu s deficitem Rb1.
Pomocí genomického profilování, proteomiky a xenoimplantátů odvozených od pacienta vědci zjistili, že ztráta Rb1 – genu důležitého pro normální buněčné dělení – narušuje procesy opravy DNA a nutí nádorové buňky spoléhat se na ATR a PKMYT1 závislé dráhy pro přežití, což vytváří zranitelnost, na kterou lze selektivně cílit.
„Toto je průlomový objev,“ řekl Keyomarsi. „Nádory s deficitem Rb1 nereagují na inhibitory CDK4/6, protože jsou závislé na Rb1 při regulaci buněčného dělení. Ale stejný nedostatek je činí zranitelnými vůči inhibici ATR a PKMYT1. Nyní můžeme identifikovat pacienty, kteří mohou mít prospěch ze zcela odlišné terapeutické strategie.“
Jaké je hlavní zjištění této studie o koinhibici ATR a PKMYT1?
Studie ukazuje, že současná inhibice ATR a PKMYT1 – dvou proteinů nezbytných pro udržení genomové stability během buněčného dělení – indukuje buněčnou smrt u Rb1-deficientních karcinomů prsu. Zablokováním obou opravných drah léčba překonává schopnost rakovinné buňky opravovat chyby DNA, což vede ke katastrofálnímu poškození DNA, apoptóze, zmenšení nádoru a lepšímu přežití v preklinických modelech.
Jak nedostatek Rb1 vytváří zranitelnost, pokud také naznačuje rezistenci?
Rb1 normálně zabraňuje nekontrolovanému buněčnému dělení a pomáhá udržovat genomickou integritu. Při ztrátě Rb1 buňky rychleji akumulují chyby DNA a stávají se náchylnými k maligní transformaci. Tyto nádory také odolávají inhibitorům CDK4/6, protože léčba závisí na neporušené dráze Rb1 k zastavení buněčného cyklu.
Stejný mechanismus, který umožňuje snadnější výskyt mutací, také vytváří zranitelnost. Zatímco mutace DNA mohou vést k rozvoji rakoviny, rakovinné buňky se také potřebují replikovat, a pokud při replikaci vytvoří příliš mnoho mutací, nemohou již fungovat. Použití inhibitoru k úmyslnému způsobení toho, aby se to stalo, je to, co je známé jako syntetická letalita.
Inhibicí ATR a PKMYT1 – dvou proteinů, které jsou také důležité pro opravu mutací v DNA – tato strategie způsobuje a přetěžuje mutace, což vede k buněčné smrti a nakonec ke zmenšení nádoru. V této studii vedlo zacílení na tyto dráhy ke zmenšení nádoru a zvýšení celkového přežití v preklinických modelech.
Jaké jsou další kroky k uvedení tohoto objevu na kliniku?
Jedním z nejpozoruhodnějších aspektů této studie je její krátkodobá klinická relevance. Několik inhibitorů ATR a PKMYT1 je již v klinických studiích a získalo od FDA rychlé označení.
Fáze I MYTHIC Trial, kterou také vedou výzkumníci MD Anderson, je jedním z příkladů studie, která již testuje kombinaci na určité mutace v solidních nádorech. Současné poznatky by mohly přímo informovat o vývoji na bázi Rb1 biomarker strategie k identifikaci pacientů s největší pravděpodobností profitující z duální inhibice ATR/PKMYT1.
„Kromě této kombinované strategie naše studie také ukazuje, že nedostatek Rb1 předpovídá citlivost na jiné terapie poškozující DNA, jako je chemoterapie a ozařování,“ řekl Keyomarsi. „Začlenění stavu Rb1 do klinického rozhodování by mohlo pomoci přizpůsobit účinnější a personalizované léčebné plány pro tyto pacienty.“
Zdroj:
Centrum MD Andersona Cancer University of Texas
Odkaz na deník:
