Epigenetické duo tvaruje osud a nemoc buněk

Zvyšování světla na to, co určuje, jak se buňky stávají tím, čím mají být – bederní, kosti, svaly atd. – může také pomoci vědcům pochopit, jak se nemoci vyvíjejí, když se tyto biologické programy rozpadají. Nyní vědci z Case Western Reserve University objevili klíčovou synergickou roli pro dva epigenetické markery – molekuly, které pomáhají sdělit genám zapnout a vypnout – zapojené do programovacího osudu buněk. Důležité je, že vypnutí těchto dvou markerů způsobuje, že geny nadměrně aktivují a narušují normální vývoj buněk.

Výzkum je Publikováno v časopise Pokroky vědy. Zjištění mají význam pro pochopení neurodevelopmentálních onemocnění a mohou naznačovat nový cíl pro léčbu některých typů leukémie s drogami již v Klinické studie za léčbu jiných rakovin.

„Nikdo nepochopil, jak tyto markery spolupracovaly, a nyní máme mechanismus,“ řekl hlavní vyšetřovatel Kaixiang Cao, docent biochemie a genetiky a genetiku a vědy o genomech v případě Western Reserve School of Medicine a člen kufříku Comprehensive Cancer Center. „Nejen to, ale také si myslíme, že by mohl mít terapeutický dopad.“

Epigenetické mechanismy hrají ústřední roli při regulaci buněčného osudu během normálního vývoje a při nemoci. Dešifrování těchto mechanismů vrhá světlo na vývoj nových terapií pro léčbu lidských vývojových syndromů a rakoviny.

V modelovém organismu kmenové buňky používal výzkumný tým špičkový Genetické inženýrství odstranit enzymy odpovědné za přidání Epigenetické markery nazývá se methylace H3K79 a trimethylace H3K36 – jeden v době a společně. Zjistili, že odstranění samotného značky způsobilo pouze drobné změny, ale ztráta obou najednou poslala genovou aktivitu do overdrive a blokovalo schopnost buněk stát se neurony.

„K našemu překvapení, když jsme odstranili značky, jsme zjistili, že geny byly příliš aktivovány,“ řekl Cheng Zeng, postgraduální student CWRU, který významně přispěl k této studii a obdržel jeho Ph.D. v biochemii tento měsíc z lékařské fakulty. „Když se lidé na tyto markery podívali jednotlivě, zdálo se, že se zapojili do zapnutí genů, takže je se předpokládalo, že je geny vypnou. Ve skutečnosti to bylo opak.“

Zatímco tyto markery jsou zapojeny do vzácných neurodevelopmentálních onemocnění, jsou převládající u rakoviny, řekl Cao, který citoval spolupráci ve spolupráci společnosti Western Reserve a podporu pro slibná zjištění týmu.

U leukémie může rakovina krve způsobit defekty v methylaci Krevní kmenové buňky selhat správně rozlišovat na zralé červené a bílé krvinky. Studie identifikovala potenciální novou léčebnou strategii: blokování proteinového partnerství (yap-tead), která se stává nadměrně aktivní, když obě methylační značky chybí.

U specifické kohorty pacientů s obou epigenetickými známkami, kteří nese misregulaci, uvedl, že léčba zaměřená na cestu Yap-tead by se mohla ukázat jako úspěšná.

Léky zaměřené na cestu Yap-Tead jsou již v klinických studiích pro léčbu jiných typů rakovin, jako je mezoteliom (typ rakoviny, která ovlivňuje obložení plic nebo břicha). Tato léčiva nebyla dříve považována za léčbu leukémie s abnormální methylací.

Hypotéza by musela být nejprve testována na klinických modelech nemoci před přechodem do lidských pokusů.

Mezi spolupracovníky o výzkumu patří Fulai Jin, profesor genetiky a věd o genomech na lékařské fakultě a spoluzakladatel rakovina program genomiky a epigenomiky v případě Comprehensive Cancer Center; CWRU Biochemistry Research Assistant Emmalee Cooke; a vědci na Fudan University v Šanghaji.