Strategie mechanosensingu ukazuje slib pro léčbu kardiovaskulární fibrózy

Vědci z kardiovaskulárního institutu Stanford objevili přístup založený na mechanischodech, který snižuje srdeční fibrózu u myší-nabízí potenciální cestu k léčbě stavu, který postihuje miliony a v současné době nemá žádnou účinnou terapii.

Srdeční fibróza – ztuhnutí a zjizvení srdeční tkáně – je klíčovou součástí téměř každé formy srdečních chorob, od akutního ischemického poškození genetických kardiomyopatií. V průběhu času toto mechanické ztužení zhoršuje schopnost srdce se stahovat a relaxovat, což vede k progresivní dysfunkci a nakonec, nakonec, selhání srdce. Navzdory svému rozšířenému dopadu zůstala fibróza tvrdohlavě obtížně léčena a pro miliony pacientů dnes nejsou k dispozici žádné účinné terapie.

Ve studii Publikováno tento týden v PřírodaVědci ze Stanfordského kardiovaskulárního institutu (CVI) uvádějí slibnou novou strategii pro léčbu kardiovaskulární fibrózy. Tento přístup je dvoubodový: Jeho cílem je převádět nejen biochemické signály, které iniciují aktivaci fibroblastů-proces, kterým se tyto buňky vytvářející jizvu zapnou-ale také mechanické narážky, které v průběhu času udržují fibrotické remodelaci.

„Jakmile se fibroblasty aktivují a začnou ukládat nadbytečné proteinové vlákna, aby se napravily poškozené srdce, je neuvěřitelně obtížné je vypnout,“ říká Sangkyun Cho, Ph.D., spolupráce a instruktor ve Stanford CVI. „Zvýšená tuhost samotného fibrotického srdce nadále aktivuje samotné buňky, které způsobují zjizvení, a to i poté, co ustoupily počáteční prozánětlivé signály.“

Na hon na cíl

Než budete moci zahájit zásah, potřebujete cíl. Pro řešení této výzvy analyzoval tým Stanford širokou škálu veřejných i interních datových souborů sekvenování s jedním buňkami, aby identifikoval klíčový mechanosenzorový protein zvaný SRC, který je v srdci exprimován téměř výhradně u typů stromálních buněk, zejména fibroblastů.

SRC je proto skvělým kandidátem, který je specifickým cílem pro zásahy k léčbě fibrózy. SRC působí jako molekulární spínač, což umožňuje buňkám „cítit“ a reagovat na jejich mechanické prostředí. Tým zjistil, že SRC je nejen obohacen o srdeční fibroblasty, ale je také vysoce aktivován v nemocných srdcích.

„Uvědomili jsme si, že inhibice tohoto mechanosenzoru by nám mohla nabídnout jedinečnou příležitost k„ trikům “fibroblastům – ale ne jiné srdeční buňky – vnímající tuhé fibrotické srdce jako měkké, in vivo,“ říká Cho.

Důkazy na více stupnicích

Ve spolupráci s Greenstone Biosciences provedl tým virtuální obrazovku více než 10 000 sloučenin, aby identifikoval léky schopné inhibovat SRC. Určili Saracatinib, osiřelý lék původně vyvinutý pro rakovinu, jako slibný kandidát.

Prostřednictvím řady experimentů in vitro i in vivo vědci ukázali, že snížení aktivity SRC může snížit fibrózu, zejména v kombinaci s potlačením dráhy TGFp – primární spouštěč Fibroblast aktivace. Tým zjistil, že léčba srdečních fibroblastů kombinací léčiva vedla k výraznému zvrácení jejich aktivovaného stavu a úzce napodobovalo účinky jejich kultivace na měkký, zdravý srdeční hydrogel.

Důležité je, že duální léčba potlačila fibrózu a obnovila kontraktilní funkci nejen v kultivovaných buňkách, ale také ve fyziologicky relevantních experimentálních modelech, včetně 3D inženýrských srdečních tkání a předklinického myšího modelu srdečního selhání.

Budoucí lék

„Patologická zpětná vazba srdeční fibrózy je často přehlížena ve vývoji léčiv a je jedním z mnoha důvodů, proč antifibrotické terapie dosud nebyly příliš úspěšné,“ uvedl Joseph Wu, MD, Ph.D., starší autor studie a ředitel Stanford CVI. „Chceme tento začarovaný cyklus prolomit – ale až dosud neexistoval spolehlivý způsob, jak to ve fibroblastech selektivně udělat, aniž bychom ovlivnili jiné základní typy srdečních buněk, jako jsou kardiomyocyty.“

Zjištění týmu naznačují, že cílení na mechanosenzi zaměřené na SRC, v kombinaci s inhibitory upstream signálů, jako je TGFp, by mohlo znamenat nový směr pro léčbu kardiovaskulární fibrózy. Narušením fyzických i biochemických podnětů, které podporují fibrotické remodelaci – selektivně ve stromálních buňkách – tento duální přístup nabízí slibný plán pro budoucí „mechanoterapii“ zaměřený spíše na zvrácení, než jen zpomalení, postup, progresi Fibróza v srdci.

Při pohledu dopředu vědci doufají, že tuto strategii použijí na jiná fibrotická onemocnění, jako jsou ty, které ovlivňují plíce, kůži nebo játra.