Diagnóza komplexních chorob imunitních otisků prstů

Váš imunitní systém skrývá celoživotní informace o hrozbách, s nimiž se setkává – biologický Rolodex baddies. Pachatelé jsou často viry a bakterie, které jste dobyli; Jiní jsou tajnými látkami, jako jsou vakcíny, které se podávají ke spuštění ochranných imunitních odpovědí nebo dokonce červených sleďů ve formě zdravé tkáně zachycené v imunologickém kříži.

Nyní vědci ve Stanford Medicine vymysleli způsob, jak těžit tuto bohatou vnitřní databázi k diagnostice onemocnění tak rozmanitých, jako jsou reakce na diabetes Covid-19 na vakcíny proti chřipce. I když si představují přístup jako způsob, jak současně prověřit více nemocí, strojové učení-Technika založená na založené na založené Autoimunitní onemocnění jako je lupus.

Ve studii téměř 600 lidí-některých zdravých, jiných s infekcemi včetně Covid-19 nebo autoimunitních onemocnění včetně lupusu a diabetu 1. typu-algoritmus vědci, které vědci vyvinuli, zvaný MAL-ID pro strojové učení pro imunologickou diagnózu, byl pozoruhodně úspěšný při identifikaci toho, kdo má založené pouze na jejich B a T buňkách receptorové sekvence a strukturách.

„Diagnostické sady nástrojů, které dnes používáme, příliš nevyužívají vnitřní záznam imunitního systému o nemocí, se kterými se setkal,“ řekl postdoktorandský učenec Maxim Zaslavsky, Ph.D. „Náš imunitní systém však neustále sleduje naše těla B a T buňkami, které působí jako senzory molekulárních hrozeb.

„Kombinace informací ze dvou hlavních ramen imunitního systému nám dává úplnější obraz reakce imunitního systému na nemoc a cesty k autoimunitu a reakci vakcíny.“

Zaslavsky a Erin Craig jsou hlavní autoři studie Publikováno 21. února Věda. Profesor patologie Scott Boyd, MD, Ph.D. a docent genetiky a informatiky Anshul Kundaje, Ph.D., jsou vedoucími autory výzkumu.

Kromě podpory diagnózy složitých onemocnění by MAL-ID mohla sledovat reakce na imunoterapie rakoviny a podkategorizovat nemoci způsobem, který by mohl pomoci vést klinické rozhodování, vědci věří.

„Několik podmínek, na které jsme se dívali, by se mohlo výrazně lišit na biologické nebo molekulární úrovni, ale popisujeme je širokými termíny, které nemusí nutně odpovídat za specializovanou reakci imunitního systému,“ řekl Boyd, který spolupracuje Centrum pro alergii a astma v Sean N. Parker.

„Mal-ID by nám mohl pomoci identifikovat podkategorie konkrétních podmínek, které by nám mohly poskytnout stopy, jaký druh léčby by byl pro stav něčí choroby nejužitečnější.“

Dešifrování jazyka proteinů

V přístupu k následnému testu vědci používali techniky strojového učení založené na velkých jazykových modelech ty, které jsou základem chatu na domov na receptorech rozpoznávající hrozbu na imunitních buňkách nazývaných T buňky a obchodní konce protilátek (také nazývané receptory) vyrobené jiným typem imunitních buněk nazývaných B buňky.

Tyto jazykové modely hledají vzory ve velkých datových sadách, jako jsou texty z knih a webových stránek. S dostatečným tréninkem mohou tyto vzory použít k předpovědi dalšího slova ve větě, mimo jiné úkoly.

V případě této studie vědci aplikovali velký jazykový model vyškolený na proteiny, krmili model milionů sekvencí z B a T buněčných receptorů a použili jej k hromadění receptorů, které sdílejí klíčové vlastnosti – jak je určeno modelem -, které by mohly naznačovat podobné vazebné preference.

To by mohlo nahlédnout do toho, co spouštěče způsobily mobilizaci imunitního systému člověka – vypálit armádu T buněk, B buněk a dalších imunitních buněk vybavených k útoku na skutečné a vnímané hrozby.

„Sekvence těchto imunitních receptorů jsou velmi variabilní,“ řekl Zaslavsky. „Tato variabilita pomáhá imunitnímu systému detekovat prakticky cokoli, ale také pro nás ztěžuje interpretaci toho, na co se tyto imunitní buňky zaměřují.

„V této studii jsme se zeptali, zda bychom mohli dekódovat záznam imunitního systému o těchto onemocněních interpretací těchto vysoce variabilních informací s některými novými technikami strojového učení. Tato myšlenka není nová, ale chybělo nám robustní způsob, jak zachytit vzorce v těchto imunitních receptorových sekvencích, které naznačují, na co imunitní systém reaguje.“

B buňky a T buňky představují dvě oddělené ramena imunitního systému, ale způsob, jakým dělají proteiny, které rozpoznávají infekční činidla nebo buňky, které je třeba eliminovat, je podobný. Stručně řečeno, specifické segmenty DNA v genomech buněk jsou náhodně smíšené a shodovány – někdy s další pomlčkou dalších mutací, které okořeňují věci – aby vytvořily kódovací oblasti, které, když jsou sestaveny proteinové struktury, mohou generovat biliony jedinečných protilátek (v případě B buněk) nebo Receptory buněčného povrchu (v případě T buněk).

Náhodnost tohoto procesu znamená, že tyto protilátky nebo receptory T buněk nejsou přizpůsobeny tak, aby rozpoznaly žádné specifické molekuly na povrchu útočníků. Jejich závratná rozmanitost však zajišťuje, že alespoň několik se váže na téměř jakoukoli zahraniční strukturu. (Autoimunita nebo útok imunitního systému na vlastních tkáních těla je obvykle-ale ne vždy-, ale proti kondicionačnímu procesu T a B buňky procházejí brzy ve vývoji, který eliminuje problémové buňky.)

Akt vazby stimuluje buňku tak, aby se mnohem více stal k namontování útoku v plném měřítku; Následná zvýšená prevalence buněk s receptory, které odpovídají podobným trojrozměrným strukturám, poskytuje biologický otisk prstu, na jaké onemocnění nebo podmínky, na které se imunitní systém zaměřil.

To test their theory, the researchers assembled a dataset of more than 16 million B cell receptor sequences and more than 25 million T cell receptor sequences from 593 people with one of six different immune states: healthy controls, people infected with SARS-CoV-2 (the virus that causes COVID-19) or with HIV, people who had recently received an influenza vaccine, and people with lupus or type 1 diabetes (both autoimmune nemoci). Zaslavsky a jeho kolegové poté použili přístup ke strojovému učení, aby hledali společné rysy mezi lidmi se stejným stavem.

„Srovnali jsme frekvence využití segmentu, aminokyselinové sekvence výsledných proteinů a způsob, jakým model představoval„ jazyk “receptorů, mimo jiné,“ řekl Boyd.

T a B buňky dohromady

Vědci zjistili, že sekvence receptoru T buněk poskytly nejdůležitější informace o lupusu a diabetu typu 1, zatímco sekvence receptoru B buněk byly nejvíce informativní při identifikaci infekce HIV nebo SARS-CoV-2 nebo nedávné vakcinaci s chřipkou. V každém případě však kombinace výsledků T a B buněk zvýšila schopnost algoritmu přesně kategorizovat lidi podle jejich nemoci bez ohledu na pohlaví, věk nebo rasu.

„Tradiční přístupy se někdy snaží najít skupiny receptorů, které vypadají jinak, ale rozpoznávají stejné cíle,“ řekl Zaslavsky. „Ale to je místo, kde velké jazykové modely vynikají. Mohou se naučit gramatické a kontextově specifické stopy imunitního systému, stejně jako zvládly anglickou gramatiku a kontext. Tímto způsobem může Mal-ID vytvořit vnitřní porozumění těmto sekvencím, které nám poskytují informace, které jsme předtím neměli.“

Ačkoli vědci vyvinuli MAL-ID na pouhých šesti imunologických stavech, představují si, že algoritmus může být rychle upraven tak, aby identifikoval imunologické podpisy specifické pro mnoho jiných nemocí a stavů. Obzvláště se zajímají o autoimunitní onemocnění, jako je lupus, což může být obtížné diagnostikovat a efektivně léčit.

„Pacienti mohou bojovat roky, než dostanou diagnózu, a dokonce i názvy, které dáváme tyto onemocnění, jsou jako deštníkové termíny, které přehlíží biologickou rozmanitost za složitými nemocemi,“ řekl Zaslavsky. „Pokud můžeme použít MAL-ID k rozmotání heterogenity za lupusem nebo revmatoidní artritidou, bylo by to velmi klinicky působivé.“

MAL-ID může také pomoci vědcům identifikovat nové terapeutické cíle pro mnoho podmínek.

„Krása tohoto přístupu spočívá v tom, že to funguje, i když zpočátku plně nevíme, jaké molekuly nebo struktury Imunitní systém Zacílí se na to, „řekl Boyd. A tím, že se ponoříme hlouběji do těchto odpovědí, můžeme odhalit nové směry pro výzkum a terapie. “