Protein „Master Control Switch“, který zvyšuje neurodegenerativní onemocnění nabízí nový cíl léčby

Vědci UT Southwestern Medical Center identifikovali protein, který se zdá, že působí jako hlavní kontrolní přepínač pro reaktivní gliózu, což je výrazný rys mnoha neurodegenerativních onemocnění, o kterém se předpokládá, že přispívá k jejich patologii. Zjištění vědců, zveřejněná v Neuronmohlo by nakonec vést k novým ošetřením Alzheimerových, Parkinsonových a Huntingtonových nemocí a dalších neurodegenerativních podmínek.

„Reactive gliosis can help the nervous system adapt to stressful conditions to continue healthy functioning, but it can also be maladaptive, even causing neuronal death. Learning how to control this condition could help us protect cells from the negative aspects of reactive gliosis, changing the trajectory of neurodegenerative disease,“ said Chun-Li Zhang, Ph.D., Professor of Molecular Biology. Dr. Zhang vedl studii s prvním autorem Tianjinem Shenem, Ph.D., vědcem v laboratoři Zhang.

Více než polovina objemu centrálního nervového systému je vyrobena z glií, neuronálních buněk, které podporují neurony dodáním živin, vytvářením izolace a odstraněním patogenů a mrtvých buněk. Astrocyty a mikroglie jsou dva běžné typy gliových buněk. Když se centrální nervový systém stresuje traumatem nebo onemocněním, tyto buňky se proliferují a zvětšují, vylučují ochranné proteiny, absorbují škodlivé faktory a pobíhají Bariéra krvavého mlatVšechny charakteristické znaky reaktivní gliózy.

Tato podmínka však může mít také škodlivé účinky, vysvětlil Dr. Zhang. Reaktivní glióza může poškodit spojení mezi neurony, nazývanými synapsy; Omezte regeneraci axonů, dlouhá rozšíření neuronů; zvýšit neuroinflamaci; a rychlá apoptóza nebo programovaná buněčná smrt. Předpokládá se, že tyto negativní aspekty reaktivní gliózy hrají významnou roli v patologii neurodegenerativních onemocnění.

Ačkoli vědci identifikovali několik proteinů zapojených do reaktivní gliózy, jejich produkce je považována za regulováno geny dále proti proudu v molekulární signalizační kaskádě odpovědné za tento stav. Pro hledání hlavních ovládacích prvků této podmínky Dr. Zhang a jeho kolegové prohledali databázi genové aktivity v astrocytech myší poté, co byly tyto buňky vystaveny bakteriálnímu toxinu, který způsobuje zánět. Brzy se uložili na GADD45G, gen, jehož aktivita se významně zvýšila v reakci na toxin.

GADD45G je součástí větší rodiny genů identifikovaných jako stresové senzory ve výzkumu rakoviny, ale jeho role ve zdravých astrocytech byla nejasná. Aby hledali odpovědi, vědci pracovali s myšími, jejichž astrocyty byly změněny pro nadměrné produkci GADD45G, proteinového produktu genu GADD45G.

Tato modifikace nejen podkopila reaktivní gliózu v astrocytech, ale také v nedalekých nemodifikovaných buňkách. To naznačuje, že astrocyty vylučovaly chemické signály, aby vyvolaly reaktivní gliózu v jiných typech buněk – teorie vědci potvrdili pomocí geneticky modifikovaných astrocytů rostoucích v Petriho misce s neurony. V obou experimentech snížila reaktivní glióza vyvolaná astrocyty počet neuronálních synapsí a spustil zánět.

U myšího modelu těžké Alzheimerovy choroby vědci zjistili, že v mozku zvýšenou aktivitu GADD45G, což podporuje myšlenku, že gen podnítí reaktivní gliózu, která doprovází toto onemocnění. Analýza genové aktivity u lidí s Alzheimerovým potvrdila, že tento gen je také upregulován u lidských pacientů.

Když vědci geneticky modifikovali model tak, aby produkoval více GADD45G, byly příznaky onemocnění dramaticky horší než u nemodifikovaných modelů-jejich mozky shromážděné dvojnásobné množství patologického proteinu amyloidní beta a významně zvýšily zánět v dřívějším věku.

Naopak selektivní mazání GADD45G v astrocytech významně snížilo množství proteinu amyloid-beta v modelu. Kromě toho down-regulace genu zvýšila poznání v Alzheimerově modelu a zvyšovala výkon ve více testech učení a paměti.

Společně, Dr. Zhang řekl, tyto výsledky naznačují, že GADD45G slouží jako hlavní regulátor reaktivní gliózy. Nalezení způsobů, jak kontrolovat její aktivitu, může nakonec zlepšit výsledky Alzheimerovy choroby a dalších neurodegenerativních onemocnění.

Dalšími vědci UTSW, kteří do této studie přispěli, jsou Wenjiao Tai, Ph.D., instruktor molekulární biologie; Shuaipeng MA, Ph.D., Xiaoling Zhong, Ph.D. a Yuhua Zou, M.Sc., vědci z výzkumu; a Dongfang Jiang, Ph.D., postdoktorský výzkumný pracovník.