ADA2 reguluje zánět prostřednictvím lysozomálních a extracelulárních mechanismů

Adenosin deamináza 2 (ADA2) hraje rozhodující roli v imunitní regulaci, zejména v diferenciaci a aktivaci monocytů. Na rozdíl od ADA1, který primárně funguje intracelulárně, může být ADA2 vylučován nebo obchodován na lysozomy. Nedostatek v ADA2 (DADA2) vede k systémové vaskulitidě označené zvýšenou hladinou TNF-a, nadměrnou produkci prozánětlivých cytokinů a narušené diferenciaci monocytů na protizánětlivé makrofágy M2. Výzkum ukazuje, že intracelulární ADA2 se lokalizuje v endolysosomech makrofágů a jeho redukce koreluje se zvýšenou sekrecí TNF-a. To naznačuje, že ADA2 moduluje hladiny lysozomálního adenosinu, což ovlivňuje zánětlivé dráhy. U pacientů s pneumonií se zvýšila hladiny ADA2 v bronchoalveolárním výplavovém (BAL) se zvýšené prozánětlivé cytokiny, zatímco pupeční krev vykazuje nízký ADA2 a podporuje imunosupresivní prostředí. Sekretované ADA2 váže apoptotické buňky, snižují extracelulární adenosin a aktivují imunitní odpovědi, což zdůrazňuje jeho duální intra- a extracelulární role při zánětu.

Podskupiny monocytů vykazují diferenciální expresi ADA2. Monocyty CD16⁺, klíčoví výrobci TNF-a, vykazují nižší intracelulární ADA2 ve srovnání s klasickými podskupinami CD16⁻. Tato disparita odráží nálezy u pacientů s DADA2, kde nedostatek ADA2 vede k neregulovanému uvolňování TNF-a. Makrofágy diferenciované GM-CSF, spojené s prozánětlivou polarizací M1, exprimují méně ADA2 než M2 makrofágy poháněné M-CSF. Oligonukleotidy CPG (ODNS) zvyšují retenci ADA2 v lysozomech, potenciálně stabilizují enzym a tlumí produkci TNF-a. Taková dynamika podtrhuje roli ADA2 při vyvážení imunitní aktivace. Klinické údaje odhalují ADA2 jako Biomarker V pneumonii: Hladiny BAL rostou během akutních fází a klesají po léčbě, korelují s profily cytokinů. Tato pozice ADA2 jako prognostický nástroj pro monitorování progrese onemocnění a terapeutické účinnosti.

Mechanicky ADA2 reguluje lysozomální adenosin, který může ovlivnit methylaci DNA a genovou expresi. V DADA2 narušila zhoršená clearance adenosinu v lysozomech epigenetickou regulaci a zesiluje zánětlivé signály. ADA2 také váže apoptotické buňky prostřednictvím interakcí s DNA a proteoglykany, což naznačuje roli při řešení zánět Čistí imunomodulační adenosin. Pokusy s buňkami THP-1 vykazují adenosin-indukovanou apoptózu, zmírněnou enzymatickou aktivitou ADA2. Tato zjištění navrhují ADA2 jako záruku proti akumulaci cytotoxické adenosinu, která spojuje jeho intracelulární aktivitu s přežitím buněk a imunitní homeostázou.

Studie zdůrazňuje růstové faktory, jako jsou GM-CSF a M-CSF jako regulátory exprese a obchodování s ADA2. GM-CSF snižuje hladiny ADA2, podporuje polarizaci M1 a sekreci TNF-a, zatímco M-CSF udržuje ADA2 a upřednostňuje upřednostňování protizánětlivé Fenotypy M2. Mutace v ADA2 narušují stabilitu a obchodování s proteiny, což vysvětluje fenotypovou variabilitu v DADA2. Enzymová substituční terapie vykazuje omezenou účinnost, protože extracelulární ADA2 nedokáže omezit TNF-a v monocytech DADA2, což zdůrazňuje důležitost intracelulárního ADA2. Zacílení na aktivitu lysozomální ADA2 se objevuje jako potenciální strategie pro modulaci polarizace a zánětu makrofágů.

Klinické důsledky přesahují Dada2. Zvýšená ADA2 v tuberkulóze a HIV podtrhuje svou roli při chronických infekcích, zatímco nízká hladina krve šňůry je v souladu s novorozeneckou imunitní tolerancí. Duální funkce enzymu – lysozomální regulace adenosinu a extracelulární imunitní aktivace – se umístí jako na mnohostranný terapeutický cíl. Budoucí výzkum by mohl prozkoumat interakci ADA2 s nukleovými kyselinami a jeho dopad na mýtné receptorovou signalizaci a nabídnout vhled do autoimunitních a zánětlivých poruch. Celkově intracelulární a extracelulární dynamika ADA2 odhaluje komplexní souhru mezi metabolismem adenosinu, aktivací imunitních buněk a patogenezí onemocnění, čímž se připravuje cestu pro nové zásahy do zánětu a rakoviny.