Dominika Pilat, PhD, a Ana Griciuc, PhD, z neurologického oddělení Massachusetts General Hospital jsou hlavními a hlavními autory článku publikovaného v Neuron„Zisk funkce TREM2-T96K mutace zvyšuje riziko Alzheimerovy choroby zhoršením funkce mikroglie.„
Otázka: Jak byste shrnul svou studii pro laické publikum?
Náš tým chtěl pochopit, jak imunitní buňky mozku, zvané mikroglie, přispívají k patologii Alzheimerovy choroby (AD). Je známo, že jemné změny nebo mutace v genech exprimovaných v mikrogliích jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje pozdního nástupu AD.
Naše studie se zaměřila na jeden takový mutace v mikrogliálním genu TREM2, nezbytný spínač, který aktivuje mikroglie k čištění toxických amyloidních plaků (abnormálních proteinových usazenin), které se hromadí mezi nervovými buňkami v mozku. Tato mutace, nazývaná T96K, je mutací se ziskem funkce TREM2to znamená zvyšuje TREM2 aktivace a umožňuje genu zůstat super aktivní.
Prostřednictvím našeho výzkumu jsme prozkoumali, jak tato mutace ovlivňuje mikrogliální funkci ke zvýšení rizika AD. Vytvořili jsme mutantní myší model nesoucí mutaci, který byl vyšlechtěn s myším modelem AD, aby byly změny mozku konzistentní s AD. Zjistili jsme, že výhradně u samic myší s AD mutace silně snížila schopnost mikroglií reagovat na toxické amyloidní plaky, takže tyto buňky méně chránily před stárnutím mozku.
Otázka: Jakou otázku jste vyšetřovali?
Zeptali jsme se, zda mutace T96K v TREM2 gen pomáhá nebo škodí patogenezi Alzheimerovy choroby. To nás vedlo ke zkoumání, jak tato mutace ovlivňuje mikrogliální funkci v myších modelech AD.
Otázka: Jaké metody nebo přístup jste použili?
Abychom analyzovali roli této mutace u Alzheimerovy choroby, kombinovali jsme studie lidských genů, což je novinka TREM2-Myší model T96K a laboratorní testy na mikrogliálních buňkách. K vyšetření mozkové tkáně jsme použili optickou zobrazovací techniku zvanou konfokální mikroskopie a nástroje pro sledování proteinů, včetně ELISA. Nakonec jsme použili jednobuněčné sekvenování RNA mikroglií izolovaných z myšího mozku a bioinformatickou analýzu, abychom přesně zmapovali, jak mutace T96K mění aktivitu mikroglie v průběhu času.
Q: Co jste našli?
Naše studie je první, která ukazuje, že mutace zesílení funkce v TREM2 (nejen ztráta funkce mutace) je spojena s rizikem Alzheimerovy choroby a že zhoršuje vychytávání toxického amyloidu beta (Ap). Kromě toho, specifická mutace T96K, na kterou jsme se zaměřili, snížila celkovou plochu pokrytou mikrogliovými „čistícími posádkami“ a potlačila jejich reakci na boj s nemocí, konkrétně u samic myší AD.
Otázka: Jaké to má důsledky?
Naše studie na TREM2 gain-of-function mutace posouvá naše chápání TREM2 funkce – nejen z genetického hlediska, ale také z hlediska terapeutického. Tyto poznatky by měly pomoci vést nové terapeutické přístupy k prevenci a léčbě Alzheimerovy choroby založené na cílení TREM2.
Naše výsledky také zdůrazňují potřebu více studií zabývajících se tím, zda jsou nové terapie AD zaměřeny na posílení TREM2 aktivita by mohla mít nepříznivé, na rozdíl od prospěšných, účinky na patogenezi AD.
Otázka: Jaké jsou další kroky?
Budoucí práce se zaměří na zkoumání role TREM2 mutace gain-of-function při modulaci imunitních funkcí, metabolismu mikrogliálních lipidů a buněčného stárnutí v lidských mikrogliích podobných buňkách a myších modelech Alzheimerovy choroby.
