Generativní AI vytváří život zachraňující antibiotika od nuly

Co kdyby generativní AI mohla navrhnout antibiotika zachraňující život, nejen umění a text? V novém Buněčné biomateriály Papír, Penn vědci zavádějí difúzi AMP, generativní nástroj AI používaný k vytváření desítek tisíc nových antimikrobiálních peptidů (AMP) – krátké řetězce aminokyselin, stavební kameny proteinů – s potenciálem zabíjení bakterií. U zvířecích modelů prováděly nejúčinnější AMP a léky schválené FDA bez detekovatelných nepříznivých účinků.

Zatímco minulé průlomy v Pennu ukázaly, že AI může úspěšně třídit hory dat k identifikaci slibných kandidátů na antibiotiky, tato studie přispívá k malému, ale rostoucímu počtu demonstrací, že AI může vymyslet kandidáty na antibiotika od nuly.

„Datový soubor Nature je konečný; s AI můžeme navrhnout evoluci antibiotik, který se nikdy nezkoušel,“ říká César de la Fuente, prezidentský docent v bioinženýrství (BE) a v chemickém a biomolekulárním inženýrství na University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Engineering), v in in in in in in inženýrství (Penn Engineering) (Penn Engineering), v inženýrství (Penn Engineering) (Penn Engineering) Psychiatrie a mikrobiologie na Perelman School of Medicine a v chemii na School of Arts & Sciences a vedoucího vedoucího papíru.

„Využíváme stejné algoritmy AI, které generují obrázky, ale jejich rozšířením k navrhování účinných nových molekul,“ dodává pranam Chatterjee, docent v BE a v počítačové a informační vědě v rámci Penn Engineering, a další senior spoluautor příspěvku, který začal pracovat na projektu na Duke University.

Dvě laboratoře, jeden cíl

Po celá léta laboratoř De La Fuente úspěšně využila AI k hledání molekul s antimikrobiálními vlastnostmi na nepravděpodobných místech, od proteinů vlněných mamutů až po utahy zvířat a starověkých mikrobů zvaných archaea. „Bohužel, Antibiotická rezistence Stále roste rychleji, než můžeme objevit nové kandidáty na antibiotika, “říká de la Fuente.

To vedlo k tomu, že se jeho laboratoř spojila s Chatterjee’s, což obvykle navrhuje peptidy pomocí AI k léčbě nemocí, pro které konvenční metody vývoje léčiva nedosáhly. „Vypadalo to jako přirozené přizpůsobení,“ říká Chatterjee. „Naše laboratoř ví, jak navrhnout nové molekuly pomocí AI, a laboratoř de la Fuente ví, jak identifikovat silné kandidáty na antibiotika pomocí AI.“

Vyladit hluk

Zatímco některé generativní modely AI, jako je chatgpt, pracují předpovídáním dalšího slova nebo prvku v sekvenci, modely „difúzní“ začínají z náhodného „šumu“ a iterativně je upřesňují do koherentního výstupu – principu nástrojů, jako je Dall · E a stabilní difúze.

AMP-difúze funguje stejným způsobem, pouze namísto „denoringu“ pixelů, rafinuje sekvence aminokyselin. „Je to skoro jako upravit rádio,“ říká de la Fuente. „Začneš se staticky a nakonec se objeví melodie.“

Nejméně dva další výzkumné týmy aplikovaly difúzní modely na návrh antimikrobiálních peptidů, ale difúze AMP zaujímá nový přístup.

Místo prvního tréninku vlastního proteinu „latentního prostoru“ – druh vnitřní mapy toho, jak jsou proteiny strukturovány – AMP -difúze staví na ESM -2, široce používaném modelu proteinového jazyka z meta vyškolených na stovkách milionů přírodních proteinových sekvencí.

Protože ESM-2 již má bohatou „mentální mapu“ toho, jak se skutečné proteiny zapadají dohromady, difúze AMP nemusí znovu uvést základní biologii. To znamená, že může generovat kandidátské zesilovače rychleji a jeho výstupy je pravděpodobnější, že budou následovat složité vzorce, díky nimž jsou peptidy efektivní.

Tým Chatterjee také navrhl difúzi AMP k konzultaci s vestavěnými pravidly ESM-2 a zároveň „denoising“, v podstatě dává novému nástroji trenéra, který jej udržuje v biologické realitě.

Namísto výuky modelu ABCS biologie jsme začali plynulým reproduktorem. Tato zkratka nám umožňuje soustředit se na navrhování peptidů se skutečným výstřelem, jak se stát drogami. ““

Pranam Chatterjee, odborný asistent v BE a v počítačové a informační vědě, Penn Engineering

Od 50 000 návrhů do dvou vítězů in vivo

Pomocí difúze AMP generovali vědci aminokyselinové sekvence pro asi 50 000 kandidátů. „To je mnohem více kandidátních drog, než jsme kdy mohli vyzkoušet,“ říká De La Fuente. „Takže jsme použili AI k filtrování výsledků.“

Vyladěné lovem kandidátů na antibiotiky všude od proteinů starověkých mikrobů až po protekce neandrtálců, Apex 1.1, nástroje AI vyvinuté de la Fuente’s Lab, zařadil kandidátské zesilovače podle řady kritérií. Jednalo se o předpovídání, které sekvence by měly silnou sílu zabíjení bakterií, odfiltrování peptidů, které byly příliš podobné známým AMP a zajištění zbývajících kandidátů pokrývalo rozmanitý rozsah typů sekvencí.

Po syntetizaci 46 nejslibnějších kandidátů je laboratoř de la fuente testovala v lidských buňkách a zvířecích modelech. Léčba kožních infekcí u myší, ukázaly dva ampéry účinnost Porovnaně s levofloxacinem a polymyxinem B se léčiva schválená FDA používala k léčbě bakterií rezistentních na antibiotika bez nepříznivých účinků. „Je vzrušující vidět, že naše molekuly generované AI skutečně fungovaly,“ říká Chatterjee. „To ukazuje, že generativní AI může pomoci bojovat proti rezistenci na antibiotika.“

Další kroky pro antibiotika generovaná AI

V budoucnu vědci doufají, že zdokonalí difúzi AMP, což jí dává schopnost denoizovat se konkrétnějším cílem, jako je mimo jiné léčba konkrétního typu bakteriální infekce. „Ukázali jsme modelové práce a nyní, pokud je můžeme nasměrovat, abychom zvýšili prospěšné vlastnosti podobné léčivům, můžeme připravit terapeutiku,“ říká Chatterjee.

Pro vědce je současná studie důkazem principu: Generativní AI se může posunout za těžbu toho, co evoluce již vytvořila pro skutečně navrhování nových antibiotik. „Naším cílem je naším cílem komprimovat časovou osu objevu antibiotik z let do dnů,“ říká De La Fuente.