Externí signály kontrolují onkolytické bakterie pro přesné poskytování léčby rakoviny

Upravené onkolytické bakterie se ukázaly jako slibná terapeutická platforma pro přesnou léčbu rakoviny, která nabízí nádorově specifickou kolonizaci, imunitní aktivaci a ovladatelné terapeutické dodávání. Tento přehled shrnuje nedávné pokroky v návrhu a aplikaci syntetických biologických strategií, které zvyšují bakteriální přesnost, bezpečnost a účinnost v léčbě nádorů. Tyto strategie jsou rozděleny do tří hlavních regulačních režimů: exogenní genové obvody reagující na vstup, autonomní bakteriální genové obvody reagující na signál a genové obvody reagující na nádorové mikroprostředí.

Exogenní genové obvody reagující na vstup spoléhají na externí chemické molekuly, světlo, teplotu nebo záření, aby přesně regulovaly expresi bakteriálního genu a terapeutické uvolňování, což umožňuje časoprostorovou kontrolu bakteriální aktivity. Tyto okruhy poskytují několik výhod: (1) přesnou časovou kontrolu nad terapeutickým podáváním, (2) sníženou metabolickou zátěž během systémové cirkulace a (3) zvýšenou bezpečnost prostřednictvím aktivace závislé na dávce.

Autonomní bakteriální genové obvody reagující na signál využívají snímání kvora, prvky reagující na oxid dusnatý nebo mechanismy reagující na invazi/intracelulární niku k regulaci genové exprese v reakci na bakteriální podněty generované v nádorech, což zajišťuje koordinovaný terapeutický výstup v mikroprostředí nádoru. Genové okruhy reagující na mikroprostředí nádoru využívají vnitřní charakteristiky nádoru, jako je hypoxie, kyselost a zvýšené hladiny laktátu, k selektivní aktivaci bakteriálních funkcí v nádorech, čímž se eliminuje potřeba vnější kontroly a minimalizují se účinky mimo cíl.

Kromě toho se v přehledu diskutuje o současném pokroku a výzvách při převádění umělých onkolytických bakterií do klinické praxe, stejně jako o budoucích směrech dalšího posílení jejich terapeutického potenciálu. Kromě monoterapie má integrace umělých onkolytických bakterií s nanomedicínou, inhibitory imunitního kontrolního bodu, adoptivní buněčné terapie, onkolytické viry nebo bakteriální vezikuly vnější membrány potenciál zesílit protinádorové reakce a dosáhnout synergických terapeutických účinků.

Celkově pokroky v syntetické biologii umožnily vývoj optimalizovaných onkolytických bakteriálních terapeutik, čímž připravily cestu k bezpečným, účinným a personalizovaným bakteriálním terapiím rakoviny.

Klíčová zjištění

1. Tři hlavní indukční strategie – genové okruhy reagující na exogenní vstup, autonomní bakteriální signál reagující a na nádorové mikroprostředí – umožňují přesnou regulaci exprese bakteriálního genu a terapeutické aktivity v rámci nádorů.

2. Exogenní genové obvody reagující na vstup, aktivované vnějšími malými molekulami, světlem, teplotou nebo zářením, nabízejí ovladatelnou a reverzibilní časoprostorovou regulaci, zvyšující bezpečnost a flexibilitu.

3. Autonomní bakteriální genové obvody reagující na signál využívají snímání kvora, prvky reagující na oxid dusnatý nebo mechanismy reagující na invazi/intracelulární niku k dosažení samoregulovaných terapeutických odpovědí závislých na populaci.

4. Genové okruhy reagující na mikroprostředí nádoru využívají nádorové biomarkery, jako je hypoxie, acidita a zvýšené hladiny laktátu, k zajištění selektivní aktivace bakterií v nádorových tkáních.

5. Integrace s dalšími terapeutickými modalitami, včetně nanomedicíny, blokády imunitních kontrolních bodů, adoptivních buněčných terapií, onkolytických virů a bakteriálních vezikul vnější membrány – je příslibem pro pokrok v personalizovaných a kontrolovatelných terapiích rakoviny.

Tento přehled shrnuje nedávné pokroky v inženýrství onkolytických bakterií pro přesnou terapii rakoviny se zaměřením na bakteriální systémy reagující na externí signál, reagující bakteriemi samy a na mikroprostředí nádoru.