Výsledky z nové studie pomáhají vyřešit desetileté tajemství, proč mnoho pacientů s nejsmrtelnější formou rakoviny kůže nereaguje na nejnovější léčbu rakoviny. Vědci konkrétně zjistili, že pacienti s metastatickým melanomem, kteří nereagovali na inhibitory imunitního kontrolního bodu, měli DNA s rozdíly, které nebyly nalezeny v DNA těch, kteří reagovali. Tyto genetické rozdíly jsou testovatelné a prediktivní o tom, kdo nejméně pravděpodobně reaguje na terapie kontrolního bodu, což je třída léčby, která se stala základem proti onemocnění.
Studie vedená vědci v NYU Langone Health a jeho Cert Cancer Center, zahrnovala genetickou analýzu vzorků krve od pacientů, kteří se účastnili studie Landmark Checkmate-067 Phase 3, která testovala frontovou použití inhibitorů kontrolního bodu k léčbě jejich metastatického stavu Melanom.
Po analýze genetického materiálu od 1 225 pacientů s metastatickým melanomem autoři studie zjistili, že zděděné genetické rozdíly v mitochondriální DNA, zvané mitochondriální haploskupina T (HG-T), předpokládaná rezistence vůči kontrolnímu bodu Imunoterapie. Pacienti s HG-T byli 3,46krát méně pravděpodobné, že reagují na léky na kontrolním bodu, buď nivolumab předepsané samostatně, nebo v kombinaci s jiným inhibitorem kontrolního bodu, ipilimumab, než u pacientů s jinými mitochondriálními haploskupinami. Bylo zjištěno, že HG-T je přítomen u přibližně 12 procent pacientů s metastatickým melanomem.
Studie se točila kolem mitochondriálních haploskupin, které se vyvinuly v DNA zděděné potomkem pouze od matky. Mitochondriální DNA se liší od tzv. Jaderné DNA, která se předává jak od matky, tak od otce. Mitochondrie jsou součástí každé lidské buňky, sloužící jako její energetické centrum a je již dlouho známo, že hrají roli v tom, jak se vyvíjejí imunitní buňky.
Pro studii zveřejněné v časopise Přírodní medicína Online 5. června se vědci zaměřili na mitochondriální genetiku kvůli nedávným důkazům, které naznačují, že tyto buněčné powerhouse jsou nezbytné pro imunitní buňky. Vědci předpokládali, že zděděné genetické změny v mitochondriální DNA mohou ovlivnit schopnost imunitních buněk bojovat proti rakovině u pacientů léčených kontrolními bodovými terapiemi.
Tato léčiva fungují blokováním interakce rakovinných buněk pomocí proteinů kontrolního bodu, molekulami, které sedí na povrchu imunitních T buněk a jsou důležité při vypínání imunitní odpovědi, aby se zabránilo útoku na přátelské a zdravé buňky. Blokováním interakcí kontrolního bodu tyto imunitní inhibitorové léky zabraňují inaktivování T buněk, což jim umožňuje pokračovat v útoku na rakovinné buňky.
Zatímco oba drogové režimy, samotné nivolumab nebo kombinované s ipilimumabem, se ukázaly jako účinné u více než 50 procent všech příchozích léčených pacientů, výsledky nové analýzy ukázaly, že tato pozitivní reakce na léčbu klesla na 18 procent u pacientů s HG-T, kteří jsou do značné míry rezistentní vůči každé z těchto jinak prospěšných terapií.
Pro ověření jejich zjištění z CheckMate-067 vědci testovali své počáteční výsledky proti vzorkům od 675 pacientů s metastatickým melanomem podobného věku a stejného pohlaví, kteří byli léčeni inhibitory kontrolního bodu v kterémkoli z 13 rakovinných center účastnících se mezinárodního imuno-onkologického melanomového konsorcia (IO-gem) (IO-gem) (IMCOME) (IMCOME) (IMCG). Výsledky této dodatečné analýzy potvrdily stejnou souvislost imunoterapie rezistence na HG-T.
„Tento výzkum v zásadě mění naše chápání mitochondriální genetiky v biologii imunitní odpovědi a personalizované imunoterapii rakoviny,“ řekl vedoucí vyšetřovatel studie Tomas Kirchhoff, PhD. „To také naznačuje, že změny v mitochondriální DNA by mohly mít dopad mimo melanom a vztahovat se na ošetření kontrolních bodů jiných rakovin.“ Dr. Kirchhoff je docentem na Katedře populačního zdraví na NYU Grossman School of Medicine, člena Perlmutter Cancer Center a vůdcem IO-GEM.
Naše studie nabízí první vědecký důkaz zděděného genetického markeru, přítomnosti mitochondriální haploskupiny T, jako prostředek k identifikaci pacientů s metastatickým melanomem, u nichž nejméně pravděpodobně reaguje na imunoterapii. “
Kelsey Monson, PhD, Studie Col-Lead Investigator a Epidemiolog
„Naše zjištění umožňují klinické testování na přítomnost mitochondriální haploskupiny T pro stanovení neodpovídajících pacientů před zahájením imunoterapie, takže další kombinace léčby lze zvážit,“ uvedl studovník studie a molekulární biolog Robert Ferguson, PhD, který je jako Dr. Monson, který je členem Kirchhoff Lab. „To by zase mohlo zlepšit přežití pacienta.“
„Tyto výsledky studie také zvyšují možnost, že jiné varianty mitochondriální haploskupiny by mohly ovlivnit, které pacienti reagují na jiné terapie imunitního kontrolního bodu, což nám umožňuje použít toto použití Biomarker Pro přizpůsobení předpovědi léčby na větší populaci pacientů, “řekl Dr. Kirchhoff.
Mezi dalšími klíčovými zjištěními studie patřili, že pacienti s HG-T rezistentními na léčbu měli v krvi více nevyvinuté T buňky než neregistantní pacienti bez HG-T. Vědci sledovali tuto špatnou diferenciaci ke zvýšené odolnosti k reaktivním druhů kyslíku (ROS), toxické chemikálie primárně produkované mitochondrií. To naznačuje, že HG-T udělil určitou formu ROS ochrany, která zakrývala útok T buněk proti nádorům.
Dr. Kirchhoff říká, že tato studie otevírá nové budoucí výzkumné cesty k určení přesné role, kterou hraje mitochondriální genetika, metabolismus ROS a protinádorová imunita T buněk při terapii rakoviny. Okamžitějším dalším krokem je prospektivní klinická studie, která posoudí, zda pacienti bez HG-T se lépe hodí k imunoterapii než pacienti s HG-T, a zda se to vztahuje na jiné mitochondriální haploskupiny a jiné rakoviny.
Metastatický melanom zabíjí ročně téměř 10 000 Američanů.
Financování studie poskytlo Granty National Institute of Health R01CA227505, F99CA274650, P50CA225450 a P30CA008748, s další podporou aliance Melanoma Research Aliance MRA-686192 a italským ministerstvem zdravotnictví M2/2 a L1-2.
Obě léky použité při pokusu o kontrolu jsou vyráběny farmaceutickou společností Bristol Myers Squibb, která sponzorovala pokus a poskytovala vzorky pacienta a data použitá v analýze. Zkouška CheckMate zahrnovala více než 100 lékařských center v 19 zemích. IO-GEM je největší úložiště genetických informací od pacientů s melanomem léčené imunoterapií „standardní péče“ (léčba mimo klinickou studii). Interdisciplinární kooperativní skupina NYU Langone přispěla pro studii téměř 200 vzorků krve.
Kromě Dr. Kirchhoffa, Dr. Monsona a Dr. Fergusona, dalších vědců NYU Langone, kteří se podílejí na této studii Srenivasaiah, Milu Ibrahim, Iryna Voloshynya, Youtung Lu, Yongzhao Shao, Michelle Crogsgaard, Jannice Mehnert, MD a Iman Osman, MD.
Dalšími spolupracovníky studie jsou Jason Luke na University of Pittsburgh v Pensylvánii; Michael Postow v Memorial Sloan Kettering Cancer Center v New Yorku; Keith Flaherty a Ryan Sullivan v Massachusetts General Hospital a Harvard University v Bostonu; Mariaelena Capone, Gabriele Madonna a Paolo Ascierto na National Tumor Institute Fondazione G. Pascale v Neapoli v Itálii; John Haanen, v Nizozemském rakovinovém institutu v Amsterdamu; Wouter Ouwerkerk a Rosalie Luitenová v Amsterdamské univerzitní lékařském centru; Thomas Gajewski na University of Chicago; Stephen Hodi a Usáma Rahma v Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu; Anna Pavlick ve Weill Cornell Medicine v New Yorku; Hao Tang, Sonia Dolfi a Daniel Tenney v Bristolu Myers Squibb v Princetonu v New Jersey; Kasey Couts a William Robinson na University of Colorado v Aurora; Igor Puzanov v ROSWELL Park Comprehensive Cancer Center v Buffalu v New Yorku; a Marc Ernstoff v Národním rakovinovém institutu v Bethesdě v Marylandu.
Zdroj:
Reference časopisu:
Monson, Kr, et al. (2025). Zděděná mitochondriální genetika jako prediktor účinnosti inhibice imunitního kontrolního bodu u melanomu. Přírodní medicína. doi.org/10.1038/S41591-025-03699-3.
