Genetické změny krve související s věkem spojené se špatnou prognózou rakoviny

Vědci z Francis Crick Institute, UCL, Gustave Roussy a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) zjistili, že expanze mutantních krvinek, jev spojený se stárnutím, lze nalézt u rakovinných nádorů, a to je spojeno s horšími výsledky pro pacienty.

Pochopení biologického rozhraní genetických změn a onemocnění stárnutí souvisejících s věkem, jako je rakovina a kardiovaskulární onemocnění, je důležité pro vývoj preventivních terapií pro rostoucí podíl populace.

Klonální hematopoéza neurčitého potenciálu (CHIP) je podmínka, kde Krevní kmenové buňky Akumulujte mutace v průběhu času, ovlivněné stárnoucími i vnějšími faktory prostředí. Ukázalo se, že čip je již spojen s rizikem poruch souvisejících s věkem, jako například Kardiovaskulární onemocněníDopad těchto genetických změn na vývoj rakoviny solidní však nebyl důkladně prozkoumán.

Práce, Publikováno dnes v New England Journal of Medicineje podrobná studie spojení mezi čipem a rakovinou, u více než 400 pacientů s rakovinou plic jako součást studií Tracerx a míru a 49 000 pacientů s různými typy rakoviny z MSK.

Prognóza čipu a rakoviny

Počáteční zkoumání vzorků krve umožnilo výzkumnému týmu určit, kteří pacienti měli mutace ChIP v krvi. Když je porovnán klinické údajeVědci pozorovali, že tyto mutace byly spojeny s pacienty žijícími po kratší dobu, bez ohledu na jejich věk nebo stádium, ve kterém byla rakovina diagnostikována.

Vědci pak podrobněji studovali pacienty s CHIP a určili, zda byly specifické mutace také přítomny v plicních nádorech kvůli infiltraci krvinek. To bylo shledáno, že to platí u 42% pacientů s CHIP a tento jev nazývali tento jev infiltrující klonální hematopoézu (TI-CH). Tým zjistil, že to byl TI-CH, ne samotný čip, který byl spojen s větším rizikem relapsu rakoviny a smrti rakoviny.

Toto zjištění bylo podporováno vzorky z mírového studie, postmortálního zkoumání oblastí, kde se rozšířila rakovina, hlavní příčina úmrtí na rakovinu. Tým zjistil, že metastatické nádory v těchto místech často obsahovaly mutace TI-CH.

Ne všechny mutace jsou stejné

Pro kontrolu spojení mezi TI-CH a špatnými výsledky pacienta se vědci podívali na složení buněk v plicních nádorech. Zjistili, že pacienti s TI-CH měli expanzi myeloidních buněk, typ imunitní buňky. Tyto buňky jsou důležitou součástí nádorového mikroprostředí a na rozdíl od některých imunitních buněk, které jsou připraveny k rozpoznávání a boji proti rakovině, bylo prokázáno, že myeloidní buňky regulují zánět a mohou podporovat progresi a šíření nádoru.

Vědci také zjistili, že když mutace ovlivnily gen zvaný TET2, který je důležitým regulátorem produkce krevních buněk, u tisíců jedinců, mutantní krvinky TET2 s větší pravděpodobností infiltrují nádor. Při analýze stovek jednotlivých buněk z nádorů dvou pacientů s TI-CH potvrdili, že mutace TET2 byly většinou přítomny v myeloidních buňkách, ale nikoli v jiných typech imunitních buněk.

Tým poté spolupracoval s odborníky na rakovinu krve a odborníky na čipy v Crickové laboratoři vedené Dominique Bonnet, aby experimentálně studoval dopad mutací TET2. Společně pěstovali organoidy, mini plicní nádory, s myeloidními buňkami mutantních tet2. Ukázali, že mutantní myeloidní buňky TET2 přestavěly mikroprostředí nádoru a zrychlily růst nádorových organoidů.

Při pohledu za rakovinou plic

Konečně ve spolupráci s vědci v Memorial Sloan Kettering Cancer Center v USA tým potvrdil svá zjištění pomocí mnohem většího souboru dat více než 49 000 pacientů s různými typy rakoviny. Celkově byla přítomnost TI-CH nezávislým prediktorem kratšího přežití. Přítomnost čipu a TI-C-CH se však mezi typy rakoviny lišila. Vědci zjistili, že tyto mutace byly běžnější u rakoviny, o nichž je známo, že je těžší léčit Rakovina plicRakovina hlavy a krku a rakovina pankreatu.

Dalším krokem pro tuto práci bude potvrzení, že CHIP přímo přispívá k výsledkům rakoviny a poté podrobně popisuje přesný mechanismus, kterým je CHIP funkčně zapojen do rozvoje agresivních rakovin.

Oriol Pich, postdoktorandský výzkumný vědec v laboratoři Crickovy vývoje a laboratoře nestability genomu, řekl: „Naše výsledky ukazují, že krvinky nesoucí mutace související s věkem mohou infiltrovat nádory a ovlivnit vývoj rakoviny, což vede k horším výsledkům u pacientů.

„To je důležité, protože Chip je přirozený jev stárnutí, který je běžný u pacientů s rakovinou.“

Charlie Swanton, zástupce klinického ředitele Cricka, hlavního lékaře v Cancer Research UK a hlavním vyšetřovatelem Tracerxe, řekl: „Je to poprvé, co jsme mohli vidět v měřítku, interakci dvou různých typů„ klonální proliferace “, čip související s věkem, a poskytují vhled do toho, jak by stárnutí mohlo ovlivnit riziko rakoviny.

„Když začneme spojovat obrázek nejdůležitějších mutace Což se vyvíjí během procesu stárnutí v buňkách z kostní dřeně a dopad, který mají na nemoc, doufáme, že můžeme začít identifikovat příležitosti pro zásah a možná dokonce prevenci rakoviny souvisejících s věkem. ““