Může lithiumův účinek na denní vzorce aktivity odhalit, kdo bude mít prospěch z léčby? Šestidenní studie zjistí, že cirkadiánní posuny se objevují brzy, než se nálada zlepšuje, naznačuje biologickou stopu k lithiové reakci u bipolární poruchy.
Studie: Vliv lithia na hladinu cirkadiánní aktivity a flexibilitu u pacientů s bipolární poruchou: výsledky z pokusu o Oxford Lithium. Obrázek kredit: AtlasStudio / Shutterstock
V nedávné studii zveřejněné v časopise EbiomedicineVědci zkoumali účinky lithia na cirkadiánní rest-aktivitu u pacientů s bipolární poruchou (BD). BD je třída chronických duševních poruch charakterizovaných závažnými změnami epizodické nálady a narušenou úrovní aktivity. Kromě toho byly v BD pozorovány narušení cirkadiánní rest-aktivity (24hodinový cyklus motorické aktivity diktované vnitřními hodinami těla). Jednotlivci s BD mají často méně stabilních cirkadiánních vzorců rest-aktivity, které jsou spojeny s více manickými příznaky, zpožděnou cirkadiánní fází a vyšší variabilitou nálady.
Lithium zůstává zlatým standardem BD ošetření, i když mechanismy účinku jsou méně jasné. Důkazy od zvířat, FarmakogenomikaA buněčné linie naznačují, že lithium by mohlo ovlivnit cirkadiánní rytmy, ale důkazy od pacientů s BD jsou stále omezené. Kromě toho bylo použití lithia spojeno s větší ranností u pacientů s BD, ačkoli převaha průřezových studií vylučuje kauzální závěry.
O studii
V této studii vědci zkoumali časné účinky lithia na cirkadiánní rest-aktivitu u pacientů s BD. Účastníci ve věku ≥ 18 let byli přijati z týmů duševního zdraví v komunitě a primární péči v Oxfordu, pokud jim byla diagnostikována BD, se stížnostmi na významnou nestabilitu nálady a klinickou nejistotu ohledně výhod lithiové terapie. Byli vyloučeni jedinci s kontraindikací na lithium, zneužívání návykových látek, riziko sebepoškozování nebo sebevraždy, těhotenství, laktace nebo současné používání psychotropních léků. Psychiatři hodnotili intenzitu a frekvenci změn nálady účastníků před randomizací. Následně byli účastníci randomizováni do skupiny lithia nebo placeba. Skupina lithia dostávala tablety uhličitanu lithia prodlouženým uvolňováním.
Léčena skupina začala 400 mg/den lithia, s cílovou hladinou séra 0,7 mmol/l. Dávka lithia byla upravena tak, aby se udržovala hladiny séra v terapeutickém rozmezí. Během šestitýdenního zásahu účastníci dokončili čtyři návštěvy hodnocení, během nichž byly zkoumány hladiny lithia v séru, dodržování léčby a nežádoucí účinky. Subjekty dokončily pozitivní a negativní vliv. Cirkadiánská rest-aktivita byla měřena denně pomocí aktivalů.
Cirkadiánní vzorce rest-aktivity byly charakterizovány pomocí neparametrické analýzy. Tato analýza generovala dvě proměnné, L5 a M10, což odpovídá celkové aktivitě v nejméně aktivním pětihodinovém období a nejaktivnější desetihodinové období. Byly také odvozeny časy nástupu L5 a M10. K rozlišení mezi dvěma typy variability byl použit výpočetní model (Bayesovský filtr): volatilita (přetrvávající posuny) a šumem (přechodné fluktuace). Kromě toho byla vypočtena intradaily variabilita (IV) a mezipatická stabilita (IS). Lineární smíšené modely byly použity k analýze dopadu lithia na úrovně aktivity, časy nástupu a jejich variabilitu.
Nálezy
Mezi srpnem 2015 a lednem 2018 bylo vyšetřeno 41 jednotlivců. Z nich bylo 35 randomizováno; 19 obdrželo lithium a 16 obdrželo placebo. Žádná z nich nezažila akutní epizody, které zaručují vyloučení. Hladiny L5 a M10 se vzájemně nekorelovaly uvnitř individuálního nebo průřezu. Časy nástupu L5 a M10 však byly pozitivně korelovány.
Hladiny M10 byly spojeny s pozitivním, ale ne negativním vlivem; Navíc čas nástupu M10 nebyl spojen s pozitivním nebo negativním vlivem. Lineární smíšené modely ukázaly, že léčba lithia významně snížila M10 o 18,8% v 1. týdnu, 18,1% v týdnu 2, 27,2% v týdnu 3 a 30,9% ve 4. týdnu ve srovnání s placebem na začátku. Zejména lithium zvýšilo volatilitu (flexibilitu) úrovní aktivity M10 a časů nástupu po celých týdnech (Cohenův d = 0,10–0,13, p <0,002–0,001), což naznačuje dočasnou adaptivní destabilizaci, která může usnadnit přechod na zdravější vzorce. Léčba také významně zvýšila interdaily stabilitu (IS) do 4. týdne, ale neměla žádný vliv na variabilitu intradaily (IV) nebo relativní amplitudu.
Skupina lithia měla 1,5-a 1,6 hodinu dřívějšího nástupu M10 než skupina placeba ve 3 a 4 týdnech, ale ne v týdnech 1 nebo 2; V těchto časových bodech byla volatilita v době nástupu M10 také výrazně vyšší v léčebné skupině. Zejména snížení hladin M10 od výchozí hodnoty do 4. týdne nekorelovalo se zvýšením těkací volatility M10. Podobně pokrok v době nástupu M10 nebyl spojen s volatilitou v době nástupu M10.
Výsledky smíšeného lineárního modelu pro úroveň M10 (horní panel) a čas M10 (čas M10 (střední panel) (n = 34). a) Úroveň denní aktivity jako funkce týdne a skupinového přiřazení. b) volatilita denní aktivity jako funkce času a přiřazení skupiny. (c) Čas nástupu denní aktivity jako funkce týdne a přiřazení skupiny. d) Denní volatilita časové aktivity jako funkce týdne a přiřazení skupiny. (e) Změna úrovně M10 z předběžného randomizace do 4 týdne nebyla spojena se změnou změny volatility úrovně M10. (F) Změna volatility hladiny M10 z předběžného randomizace do 4 týdne byla okrajově významně spojena se změnou volatility doby nástupu M10 (p = 0,06, lineární smíšený model). Panel F má více datových bodů než panel E, protože Bayesovský filtr stále činí odhady variability variability, když jsou přítomny chybějící data. (G, H) Reprezentativní údaje o aktigrafii od účastníka s vyšší versus nízkou volatilitou (G) a vysokým versus nízkým šumem (H). Poznámka. Chybové sloupce v A – D označují 95% interval spolehlivosti; Důležité je, že překrývání 95% CI obou skupin nemusí nutně znamenat nevýznamnost. Hvězdičky označují úroveň významnosti: ns, nevýznamné; ∗ P <0,05, ∗∗ P <0,01; ∗∗∗ P <0,001.
Závěry
Stručně řečeno, léčba lithia snížila denní aktivitu, zvýšila její čas nástupu a zvýšila jeho volatilitu (interpretováno jako flexibilita) a variabilitu doby nástupu. Dopad lithia zůstal významný až do čtyř týdnů po kontrole denního vlivu. Autoři navrhují, že zvýšená volatilita odráží prospěšnou poruchu, což pacientům umožňuje přesunout se směrem ke stabilizovanému cirkadiánním rytmu.
Celkově tato zjištění podporují potenciální kauzální roli mezi změnami lithia a cirkadiánního odpočinku u pacientů s BD, což ukazuje na roli lithia při zvyšování cirkadiánní flexibility a postupující fázi denní aktivity. Studie zdůrazňuje, že cirkadiánní změny mohou předcházet a sloužit jako hypotetický mechanismus zprostředkující účinky stabilizující náladu lithia, i když k potvrzení je zapotřebí větší vzorky a dlouhodobější sledování.
