Dlouhodobým tajemstvím ve výzkumu Parkinsonovy choroby bylo důvod, proč někteří jedinci nesoucí patogenní varianty, které zvyšují riziko PD, pokračují v rozvoji nemoci, zatímco jiní, kteří také takové varianty nesou. Převládající teorie naznačuje, že roli mohou hrát další genetické faktory.
K vyřešení této otázky použila nová studie ze severozápadní medicíny moderní technologie nazvanou CRISPR interference k systematickému zkoumání každého genu v lidském genomu. Vědci identifikovali nový soubor genů, které přispívají k riziku Parkinsonovy choroby, což otevírá dveře dříve nevyužitým cílům léků pro léčbu PD.
Více než 10 milionů lidí na celém světě žije s PD, druhým nejběžnějším neurodegenerativním onemocněním po Alzheimerově chorobě.
Studie byla zveřejněna 10. dubna v časopise Věda.
Naše studie ukazuje, že kombinace genetických faktorů hraje roli při projevu nemocí, jako je Parkinsonova choroba, což znamená, že pro takové poruchy bude třeba zvážit terapeutické cílení několika klíčových cest. ““
Dr. Dimitri Krainc, odpovídající autor, předseda neurologického oddělení Davee a ředitel Feinberg Neuroscience Institute na Northwestern University Feinberg School of Medicine
„Je také možné identifikovat takové genetické faktory u vnímavých jedinců studiem desítek tisíc pacientů, což je náročné a nákladné,“ řekl Krainc. „Místo toho jsme použili interferenční obrazovku CRISPR na celém genomu k umlčení každé z lidských genů kódujících protein v buňkách a identifikovali ty důležité pro patogenezi PD.“
Varianty ve velitelských genech přispívají k PD
Studie zjistila, že skupina 16 proteinů, zvaná velitel, se spojuje, aby hrála dříve neuznanou roli při dodávání specifických proteinů do lysozomu, což je část buňky, která působí jako recyklační centrum, rozkládá se odpadní materiály, staré buněčné části a další nežádoucí látky.
Předchozí výzkum zjistil, že největší rizikový faktor pro rozvoj Parkinsonovy choroby a demence s Lewy Bodies (DLB) nesou patogenní variantu v Vlastnit1 gen. Tyto škodlivé varianty snižují aktivitu enzymu zvaného glukocerebrosidáza (GCase), což je důležité pro proces recyklace buněk v lysozomech. Bylo však neznámé, proč někteří lidé, kteří nesou patogenní varianty GBA1, se vyvíjejí PD, zatímco jiní ne. Abychom to vyřešili, současná studie identifikovala komplexní geny velitele a odpovídající proteiny, které modulují aktivitu Gcase specificky v lysozomu. Zkoumáním genomů ze dvou nezávislých kohorty ( UK Biobank a AMP-PD), vědci našli varianty ztráty funkcí ve velitelských genech u lidí s PD ve srovnání s těmi, kteří bez něj.
„To naznačuje, že varianty ztráty funkce v těchto gentech zvyšují riziko Parkinsonovy choroby,“ řekl Krainc.
Nové cíle léčiva ke zlepšení lysozomální funkce
Lysozomální dysfunkce – nebo když poruchy recyklačního systému buňky – je běžným rysem několika neurodegenerativních onemocnění, včetně PD. Tato studie ukazuje, že komplex velitele hraje důležitou roli při udržování lysozomální funkce, což naznačuje, že léky, které pomáhají proteiny velitelům lépe fungovat, mohou také zlepšit recyklační systém buňky.
Budoucí výzkum bude muset určit, do jaké míry hraje velitelský komplex roli v jiných neurodegenerativních poruchách, které vykazují lysozomální dysfunkci.
„Pokud je u těchto jedinců pozorována dysfunkce velitele, léky, které cílí na velitele, by mohly držet širší terapeutický potenciál pro léčbu poruch s lysozomální dysfunkcí,“ řekl Krainc. „V této souvislosti by léky zaměřené na velitele mohly také doplňovat další léčby PD, jako jsou terapie zaměřené na zvýšení aktivity lysozomální Gcase, jako potenciální kombinatorickou terapii.“
Mezi další severozápadní autoři patří první spoluautoři postdoktorandského kolegu Georgia Minakaki a výzkumný asistent neurologie Nathaniel Safren, jakož i postdoktorandský kolega Bernabe I. Bustos a docent neurologie Dr. Niccolo Mencacci.
Financování této studie bylo poskytnuto společností Award Research Program Award (R35).
Zdroj:
Reference časopisu:
Minakaki, G., et al. (2025). Komplexní velitel reguluje lysozomální funkci a je zapojen do rizika Parkinsonovy choroby. Věda. doi.org/10.1126/science.adq6650.
