Podrobnosti studie popisují buněčnou a molekulární aktivitu, která vede k kognitivnímu chaosu

K křehkému syndromu genetické poruchy dochází, když jedinci nedělají křehký protein X známý jako FMRP. FMRP, nezbytný pro normální vývoj mozku, pomáhá kontrolovat, kdy a kde jsou proteiny vyráběny v mozku, což podporuje jeho schopnost změnit a přizpůsobovat se v reakci na věci, které zažíváme, a životní prostředí kolem nás.

Stanovení toho, jak FMRP má takový vliv v mozku, je klíčem k vývoji nových ošetření pro křehké X, ale ukázalo se jako tvrdý matice k prasknutí.

V nové studii v časopise Molekulární buňkaVědci z University of Rochester School of Medicine & Dentistry objasňují, jak funguje protein FMRP a co se stane, když chybí, jako u pacientů s křehkou X.

Výzkum, který zpochybňuje převládající teorii v terénu, zavádí nový základ pro rozvoj terapií z vědeckého přízemí – fundamentální znalost toho, jak molekuly v našich buňkách fungují a interagují – a nahoru.

Použití brzd

RNA biolog a vedoucí autor studie Lynne Maquat, Ph.D., popisuje FMRP jako molekulární brzdovou destičku v mozkové buňky. Proteiny musí být produkovány ve velmi přesných časech a místech pro podporu učení a paměti, umožnit nám přizpůsobit se novým zážitkům a reagovat na zranění.

Jako zvednutí nohy z brzd v autě, když se semafor mění z červené na zelenou, FMRP zvedne brzdy a umožňuje produkci bílkovin v buňce, jakmile dostane vhodný signál z mozku. FMRP to provádí interakcí s naším Messenger RNA nebo mRNA.

MRNA nesou genetické pokyny z jádra do těla buňky, kde lze pokyny převést do proteinů. Maquatův tým zjistil, že FMRP fyzicky sekvestery přibližně jedna čtvrtina našich mRNA-brání a chrání je a zároveň jim brání v výrobě proteinu-a přepravuje je na konkrétní umístění v mozkových buňkách.

Jakmile FMRP přináší mRNA na požadované místo, bezpečné a neporušené, čeká na signál z mozku, který říká: „Zvedněte brzdy“. FMRP poté uvolní mRNA, aby se vytvořily požadované proteiny.

Když FMRP chybí, jako v křehkém X, není brzda. Představte si rušnou křižovatku plnou automobilů bez brzdy; nepokoj a poškození jsou nevyhnutelné. Totéž platí pro mozek bez FMRP; MRNA cestují buňkami nekontrolovanými, náhodně produkující protein. Toto neregulované prostředí vytváří chaos v mozku a přispívá k kognitivním a behaviorálním příznakům pozorovaným u syndromu křehkého X.

„V současné době neexistuje žádný lék na křehké X a dostupné léčby jsou nedostatečné; potřebujeme více možností pro pacienty,“ řekl Maquat, zakládající ředitel University of Rochester Center for RNA Biology a J. Lowell Orbison Entowed předseda a profesor biochemie a biofyziky.

„Klinické studie jsou vždy založeny na zjištěních v základním výzkumu. Musíme přesně zjistit, co dělají molekuly v našich buňkách, aby generovaly terapeutické cíle a nástroje. Dokud nepochopíme, co se děje na nejzákladnější úrovni, střílíme ve tmě.“

Vědecký proces při práci

Tým analyzoval aktivitu FMRP v myších a lidských mozkových buňkách. Dříve vědci věřili, že FMRP zajistil, že proteiny byly produkovány ve správný čas a místo prostřednictvím procesu zvaného ribozomový zastavení.

Teorizovali, že FMRP spustí stroje na výrobu proteinů v buňce (ribozom), aby se zastavila v procesu přeměny genetických pokynů v mRNA na protein; Poté, co FMRP získal vhodný signál z mozku, produkce proteinů by se obnovila.

Prostřednictvím pečlivých experimentů založených na buňkách a zobrazovací analýze Maquatův tým ukázal, že izoláty FMRP a izoláty mRNA-spíše než zastavení mRNA-, aby se zajistilo, že proteiny jsou produkovány, když a kde jsou v mozku potřebné.

„Když tlačíte proti zavedeným nálezům, musíte si být jisti ve své práci,“ řekl Chris Pröschel, Ph.D., autor studie a profesor biomedicínské genetiky na University of Rochester School of Medicine & Dentistry. „Tým provedl vyčerpávající počet přísných testů, s mnoha kontrolami a vyváženími, aby tento objev.“

„Toto je vědecký proces v práci. Lidé přicházejí s nápady a testují je; jiní si přezkoumávají zjištění, kladou různé otázky a provádějí další výzkum,“ dodal Pröschel. „Nemáme vždy odpověď, ale stavíme minulé znalosti, abychom se dozvěděli více. Věda je klíčem k řešení problémů nyní i v budoucnosti.“

S těmito novými znalostmi v ruce tým nyní používá výkonnou technologii zobrazování Kryogenní elektronová mikroskopienebo kryo-em a související technologie, kryogenní elektronová tomografie nebo kryo-et pro vizualizaci struktur mRNA, které jsou izolovány FMRP.

„Pomocí kryo-em a kryo-et spolu s tím, co jsme se již naučili z biochemických technik, doufáme, že budeme moci na atomové úrovni definovat, jak FMRP ticho mRNA ze syntetizujících proteinů,“ poznamenal Maquat.

„Plánujeme sledovat strukturální změny v neuronech, protože tyto mRNA se pohybují tam, kde začínají vyrábět proteiny. Jedná se o vznešené cíle, které přicházejí s technickými výzvami, ale s Chrisem Pröschelem, který řídí neurobiologické aspekty a makaia papasergi-scott, který jezdí na špičkové úrovně kryo-em a cryo-et, máme odborné znalosti, aby vytvořili skutečnou hlavu.“

„Je snadné vidět, jak obtížný může být život pro děti s genetickým postižením, jako je Fragile X,“ řekla Elizabeth Abshire, Ph.D., autorka studia a postdoktorandská výzkumná pracovníka v Maquat Lab.

„Chceme pomáhat dětem a rodinám, ale musíme pochopit, jak věci fungují normálně, abychom je opravili, když jsou rozbité. Nyní, když víme, jak FMRP funguje – jak„ normální “vypadá – můžeme začít přemýšlet o navrhování terapií.“